阿莫西林(Amoxicillin)是一种广谱β-内酰胺类抗生素,为一种白色粉末,半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定,胃肠道吸收率达90%。它是一种时间依赖性抗生素;其抗菌效果取决于T>MIC(最小抑菌浓度)的时间而非浓度。阿莫西林的MIC一般为0.02～1.25μg/ml.阿莫西林杀菌作用强,穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素之一。然而在长时间的临床实践中发现,阿莫西林的耐药现象越来越多,越来越显著。阿莫西林普通制剂的服药次数为250mg/次,一日4次;大大降低了患者用药的依从性。2008年1月23日,FDA批准middlebrook公司的阿莫西林新型长效多脉冲片剂制剂(775mg/日),商品名为MOXATAG,是目前唯一一个阿莫西林日用一次的长效多脉冲片剂制剂,临床试验证明与每日用药4次的普通制剂相比具有同样的有效性,但是大大减少用药次数,同时降低用药剂量,得到临床专家的充分肯定,这也是医学上首次对阿莫西林长效制剂的认可。该制剂采用脉冲释药技术控制药物在胃肠道内不同部位持续释药,服用后,速释部分在胃液中迅速崩解,血药浓度迅速达到MIC以上,随着药物在胃肠道中运转,在生理环境作用下,第二,第三脉冲部分逐渐开始释放药物,并维持血药浓度在MIC以上的时间,一方面达到脉冲的目的,另一方面又维持长效的作用。国内尚未见有关阿莫西林长效脉冲制剂的研制。Middlebrook公司经过长期的临床研究发现:在相对短的细菌自然生命周期中,若抗生素以脉冲的形式与细菌接触,尤其是在服药后初始6～8小时内有3～5次脉冲释药,消灭细菌和疗效优于常规治疗方案。脉冲定时给药系统具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点,能使药物的疗效进一步提高和毒副作用进一步降低,达到最佳疗效和最小不良反应,避免某些药物因持续浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。同时,由于大大减少了用药次数从而提高患者服药的依从性。脉冲控释释药系统正逐渐地成为药物新剂型研究的热点之一而日益引起国内外专家的关注。而抗生素的脉冲制剂国内鲜见有人研究。本实验研制了阿莫西林三时相脉冲胶囊(以后简称阿莫西林脉冲胶囊),该胶囊由速释微丸和用EudragitL-30D-55包衣的间隔2小时后释放的脉冲微丸和EudragitS100包衣的4小时后释放的脉冲微丸三部分组成。利用高效液相色谱法,建立药物阿莫西林的体外和体内分析方法。结果显示,这些方法简便可行,数据准确可靠。本研究建立微丸的含量和体外释放度的测定方法,并进行方法学考察;采用挤出-滚圆法制备素丸,以素丸的圆整度、收率和体外释放度为考察指标,对挤出速度、滚圆速度、滚圆时间等工艺因素进行单因素考察,采用正交设计优化微丸的处方组成和制备工艺,对最佳处方和工艺进行了重现性试验。结果表明,采用高效液相色谱法测定微丸中阿莫西林含量与体外释放度方法准确、灵敏、专属性强;单因素考察结果表明,CCMC-Na的用量、滚圆速度和滚圆时间对素丸的圆整度和体外释放度影响较大,通过正交试验筛选,确定工艺参数为:药物含量为60%,滚圆转速为1500r/min,滚圆时间为60s。其次,本研究以Eudragit L- 30D-55,EudragitS100水分散体为pH敏感包衣材料,利用流化床包衣法制备pH依赖-时滞型微丸,考察了EudragitL-30D-55控释层中增塑剂的用量、包衣厚度以及塑化温度和时间,肠溶层中增塑剂的用量和包衣厚度对时滞及体外释放度的影响,采用正交设计法考察溶胀层和控释层的包衣厚度,筛选出最佳处方;以“时滞”和“释放百分率”为评价指标,结合微丸体外模拟释放的扫描电镜照片,探讨阿莫西林脉冲给药系统的体外释药机理。结果表明,增塑剂的用量、塑化温度和时间对药物的释放均有一定的影响,研究确定素丸的最佳处方为:阿莫西林主药:60%,HPMCE3:4.5%,MCC: 30%,交联的CMC-Na:5%,SDS:0.5%,素丸制备工艺为滚圆转速为1500r/min,滚圆时间为60s,包衣增重:溶胀层增重15%,控释层EudragitL-30D-55增重18%,EudragitS100层增重25%。本实验采用流化床包衣技术制备EudragitL-30D-55包衣的脉冲微丸和EudragitS100包衣的脉冲微丸。两种脉冲释放微丸的结构都是从内向外依次由含药素丸-溶胀层-控释层三部分组成。挤出滚圆技术和流化床包衣技术都分别通过单因素考察后,采用体外释放度试验和正交试验设计法筛选出最佳制备工艺。并对脉冲胶囊的释放行为进行了模型拟合,得出脉冲胶囊符合Hixson-crowell动力学方程。并且用power-law对其释放的机理做出具体的探讨。本实验还对阿莫西林脉冲胶囊制剂进行大鼠体内药动学的研究,并运用数学建模的方式对体内数据进行药动学分析和研究。结果表明:与其普通制剂相比,阿莫西林脉冲制剂具有良好的生物利用度。体内外相关性研究中显示,阿莫西林脉冲制剂具有良好的体内外相关性。