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研究目的系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）是自身免疫介导的,以免疫性血管炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。本研究首先通过文献研究,对SLE的中医药诊治进展的做一综述,通过系统评价和meta分析对中医药治疗SLE有效性、安全性做出评价,初步总结出中西医结合的治疗特色和优势。其次通过临床流行病学调查,以国医大师周仲瑛提出的“病机证素判识”为辨证依据,采集患者临床信息,经统计分析,从而得到病机证素的临床特点与分布规律。以“病机证素”为核心研究影响SLE的证候特点,可以使中医对SLE的认识更加客观化、规范化、精确化,进一步提高中医临床治疗的规范性和准确性。本研究拟采用网络药理学方法,对周老基于“瘀热”辨治SLE的经验方（犀角地黄汤加减）中多成分、多靶点与SLE的复杂网状关系进行研究,旨在进一步探索周老经验方的潜在作用机制并揭示其科学内涵。研究方法1.通过文献检索与复习,总结中医药对系统性红斑狼疮的治疗研究进展。2.系统评价与meta分析方面,检索1994年～2018年已发表的中西医结合治疗活动期系统性红斑狼疮的随机对照研究文献,并运用Jadad量表评价符合纳入标准文献的方法学质量,提取相关数据,用RevMan 5.3软件对数据进行统计分析。3.临床流行病学调查研究方面,采用2009年ACR SLE分类标准,中医病机证素相关辨识标准,制定纳入标准和排除标准。记录内容包括:人口学资料,以及体重指数、文化程度、职业、婚育史、合并疾病等资料;合并用药治疗情况;一般情况（生命体征,精神意识状态）;中医病机证素的辨识标准;实验室及辅助检查指标（血尿常规、24小时尿蛋白定量、生化指标、免疫球蛋白、血沉、C反应蛋白、补体、自身抗体（ANA/抗SSA抗体/dsDNA））;心脏彩超、胸部高分辨CT;SLEDAI评分。定量资料符合正态分布则描述其均值、标准差,不符合正态分布则描述其最大值、最小值、中位数、四分位间距;定性资料使用频数、构成比表达。定量资料的组间比较如符合正态分布则采用t检验,如不符合正态分布则采用秩和检验;定性资料的组间比较采用卡方检验;均以P＜0.05作为差异有统计学意义。4.网络药理学研究方面,通过中药系统药理数据库（BATMAN—TCM）检索周仲瑛教授治疗SLE经验方中所含化学成分,通过Drugbank数据库进行靶点的预测和收集;通过GEO、OMIM、TTD、DisGeNET及Drugbank数据库查询系统性红斑狼疮的疾病靶点,将药物与疾病的靶标基因映射得到复方治疗系统性红斑狼疮的潜在靶点;基于DAVID数据库对靶点进行GO富集和KEGG富集分析,采用Cytoscape 3.2.1软件筛选核心靶点,构建周老经验方“活性成分-靶标-通路-疾病”网络。研究结果1.临床医家认为系统性红斑狼疮临床表现多样、证型较多,采用中医内治法,分型、分期、专方专药辨证论治。周老提出,SLE以肝肾亏虚、气血失调、络热血瘀而发病。2.系统评价与meta分析方面,共纳入27篇合格的临床随机对照试验。中西医结合治疗组与西药对照组相比,能够提高临床疗效:RR=1.15,95%CI（1.10,1.19）,P＜0.01;降低 SLEDAI 评分:SMD=-1.35,95%CI（-1.91,-0.80）,P＜0.01;提高血红蛋白（Hb）数目:SMD=0.89,95%CI（0.34,1.45）,P＜0.01;降低复发率:RR=0.32,95%CI（0.23,0.45）,P＜0.01;减少副作用,RR=0.51,95%CI（0.42,0.60）,P＜0.01;降低 24 小时尿蛋白定量:SMD=-0.86,95%CI（-0.99,-0.73）,P＜0.01;升高白细胞数目:SMD=1.01,95%CI（0.29,1.74）,P＜0.01;在提高血小板（PLT）数目方面无统计学差异:SMD=0.05,95%CI（-0.41,0.52）,P=0.82＞0.01。3.临床流行病学调查研究方面,纳入研究病例62例,病机证素的分布频次由高到低分别为:阴虚、瘀热、血瘀、热。瘀热组患者的年龄最大,血瘀组的病程最长,而男女比例、SLEDAI、C3、C4、CRP、ESR则未见明显差异;血瘀组较阴虚组而言,更易肾脏受累（P=0.052）;瘀热组与血瘀组的尿蛋白阳性比例均比热组更高（P=0.038,P=0.014）;瘀热组较血瘀组更易发生白细胞减少（P=0.032）;血瘀组ANA及抗dsDNA抗体阳性率最高,但与其他证素组间的差异无统计学意义;阴虚组及热组的抗SSA抗体阳性率高于瘀热与血瘀组,但无统计学差异。瘀热组的年龄、病程、SLEDAI及损伤指数均大于非瘀热组,但仅年龄方面差异具有统计学意义（P=0.015）;瘀热组CRP、ESR升高比例明显高于非瘀热组,但差异不具有统计学意义。瘀热组24小时尿蛋白定量升高的比例高于非瘀热组,但差异不具有统计学意义;在皮肤受累方面,瘀热组亦高于非瘀热组,差异亦不具有统计学意义;在心脏、肺脏、血液系统损伤方面,两组无明显差异。瘀热组与非瘀热组两组间ANA、SSA、抗dsDNA抗体、C3、C4之间并无明显组间差异。4.周仲瑛教授认为“瘀热”病机证素贯穿于SLE整个发病过程中,在活动期更为典型,用“犀角地黄汤”加减治疗。网络药理学研究方面,筛选出周仲瑛教授经验方可能作用的10个核心靶点,分别为细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）,多药耐药性蛋白1（ABCB1）,细胞色素P450 1A1酶（CYP1A1）,核受体成员1B1（NR1I2）,多药耐药相关蛋白2（ABCC2）,肿瘤蛋白53（TP53）,前列腺内过氧化物合成酶2（PTGS2）,溶质载体有机阴离子转运蛋白家族,成员1B1（SLCO1B1）,过氧化物酶体增生激活受体（PPARG）,白介素 10（IL10）。结论1.因本病病程绵长,症状复杂,中医各家对本病观点不一,不同医家对本病病因病机、辨证论治的认识不尽相同。周老以病机证素为辨证依据,善从瘀热辨治系统性红斑狼疮。2.中西医结合治疗活动期系统性红斑狼疮在提高临床疗效、降低SLEDAI评分、改善白细胞和血红蛋白、降低复发率、减少西药副作用等方面明显优于单纯西药治疗,而治疗组和对照组在提高血小板方面无明显差异。但由于纳入文章的质量和数量的限制,仍需更多高质量、大样本的随机对照试验。3.通过流行病学调查研究发现,SLE患者病机证素以阴虚、瘀热最为多见,瘀热与病情活动最为相关,这与周仲瑛教授对SLE的认识基本一致。基于SLE瘀热病机证素的临床特点和分布规律,其临床表象与血管炎高度一致,瘀热的病理基础可能就是血管炎。4.通过网络药理学研究,初步探究了周老从瘀热治疗SLE的经验方（犀角地黄汤加减）可通过多个成分、靶点以及多种通路产生作用,从多方面对系统性红斑狼疮的治疗产生帮助,并为该方的临床研究提供一定的思路,如可通过CYP3A4,ABCB1,CYP1A1,NR1I2,ABCC2,TP53,PTGS2,SLCO1B1,IL10,PPARG 等靶点及 mTOR、PI3K-Akt、FoxO等信号通路的研究,进一步探索犀角地黄汤加减治疗SLE的潜在机制。