众所周知,乳腺癌是女性中最常见的侵袭性恶性肿瘤。临床上针对此类恶性肿瘤最主要的治疗策略是手术切除以及放化疗治疗。目前已经发展出了许多新型的疗法,如靶向治疗和自身免疫治疗等。然而,在临床实验中治疗效果相比传统疗法并没有太大提高。目前肿瘤治疗面临的最主要问题仍然是药物难以运输至肿瘤部位以及治疗后易复发的问题。一般临床上的给药方式多为口服或者静脉注射,都不可避免地需要经过体循环,不仅使到达肿瘤部位的药物不能保持有效的作用浓度,而且极容易产生全身的毒副作用;手术切除或者化疗后未根除的肿瘤细胞容易导致局部复发和远端转移,给病人造成了很大的身心伤害。近年来,迅速兴起的纳米技术为解决这一问题提供了新思路。纳米材料由于其被动靶向的特性广泛应用于药物的体内运输。多肽纳米材料作为其中的一种,具有生物相容性好、安全性高和可设计性强的优势。由于多肽序列中氨基酸残基具有不同的化学结构,利用其肽键间氢键的作用以及氨基酸残基间的各种非共价键的作用可以设计各种各样的组装体。多肽纳米组装体已经在生物医药领域展现出巨大的应用价值。本文从临床治疗肿瘤中药物运输难的问题出发,结合功能型多肽自组装纳米载体,经过合理的设计,构建三种功能型纳米药物以克服上述问题。根据课题组近年来的研究,应用于制备两亲性多肽的多肽序列主要包括治疗类多肽序列、穿膜功能的序列以及酶响应或者酸响应的序列,关于本身具有特异靶向性的多肽序列还没有进一步研究。因此,我们首先选用了一段可以特异性与肿瘤细胞膜上广谱表达的蛋白EGFR结合的多肽序列,利用十八烷酸作为疏水端,构建了第一类功能型多肽自组装纳米载体。该多肽本身可以自组装形成纳米颗粒,与乳腺癌细胞系中高表达EGFR的细胞结合后介导内吞,同时也可以载带疏水化疗药物形成功能化纳米药物,调控的同时释放化疗药物,达到协同杀伤肿瘤的目的。第二类策略是基于肿瘤切除后易复发和远端转移的问题,我们设计了一段短肽,根据其自身性质,可以在水相中自组装形成可注射的水凝胶,同样可以载带化疗药物,用于术后局部的防肿瘤复发研究。在构建的小鼠乳腺癌肿瘤复发模型中,药物从水凝胶中缓慢释放实现了良好的抗肿瘤复发和远端转移的效果。第三类策略是针对不能进行手术仅适用于化疗的类型,为了避免化疗后肿瘤的再生长和远端转移的问题,基于肿瘤转移的源头新生血管相关的靶点Tie2,我们首次对作用于Tie2的疏水性肿瘤治疗多肽进行了改造,构建了以治疗肽结合酶响应肽和微酸性响应片段为疏水端,以PEG化作为亲水端的双响应两亲性多肽。其在水相中可以自组装形成纳米颗粒。当进入到肿瘤微环境中时,其对微酸性条件下的响应,使得纳米颗粒变得疏松或解聚,进而暴露酶切片段进行酶切,释放出抗肿瘤治疗肽。通过对肿瘤相关的Tie2高表达巨噬细胞和内皮细胞中Tie2受体信号通路的干扰,抑制了化疗后肿瘤部位新生血管的形成,从而防止了化疗后的局部复发和远端转移。本文的研究为纳米药物抗肿瘤治疗策略提供了新思路。