第一章不同类型原发性精索静脉曲张患者皋丸生精功能比较及手术效果评价的临床研究背景:精索静脉曲张(Varicocele,VC)指精索静脉回流受阻或精索静脉内血液返流而导致精索内蔓状静脉丛异常迂曲、扩张,扩张到一定程度时可触及或看到增粗的精索静脉,可导致疼痛不适及进行性睾丸功能减退,已经成为男性不育的首位原因。精索静脉曲张按照不同的分类方法有不同的分型。精索静脉曲张可分为左侧、右侧、双侧精索精索静脉曲张,左侧最常见,约占77%～92%,双侧为10%(7%～22%),单纯发生于右侧的少见(1%)。由于精索静脉曲张在10岁以下的儿童中较为罕见,故精索静脉曲张按照年龄可分为青少年型(10～18岁)和成年型(>18岁)。精索静脉曲张按照病因可分为原发性和继发性。原发性精索静脉曲张病因不明,直立、行走或运动后明显,平卧休息后症状可缓解。继发性精索静脉曲张是由于左肾静脉或下腔静脉病理性阻塞、外在压迫等导致的精索静脉回流受阻,平卧休息后症状不缓解。按照是否存在临床症状还可分为亚临床型和临床型精索静脉曲张。亚临床型是指体检时不能被发现,但是可以通过超声等辅助检查发现的精索静脉曲张。精索静脉曲张在普通男性人群中发病率约10%～15%,在原发性不育男性中为30%～40%,在继发性不育男性中为69%～81%,在精液异常的男性中发病率为25.4%。在青少年中精索静脉曲张发病率则为14%～20%。近来有研究发现,在平均年龄为19岁的7035位欧洲人中,精索静脉曲张的发病率为15.7%。另有研究发现,精索静脉曲张患者一级亲属的发病率显著增加,提示精索静脉曲张有一定的家族发病风险。精索静脉曲张的发生与解剖因素密切相关:①精索静脉瓣缺如或功能不良,失去防止静脉血返流的作用,导致精索静脉血液返流。②精索静脉壁及其周围结缔组织薄弱或提睾肌发育不全。③人长时间直立的姿势影响精索静脉回流。左侧精索静脉曲张更常见的原因可能为:①左侧精索内静脉行程长,呈直角汇入左肾静脉,静脉压力较大；②左肾静脉在肠系膜上动脉与腹主动脉之间受压,影响左侧精索内静脉回流甚至导致返流(称为“胡桃夹”现象);③乙状结肠位于左侧精索内静脉的前方易造成压迫;④精索内静脉瓣缺如更常见于左侧(左侧约40%,右侧约23%)。精索静脉曲张所致的睾丸生精功能异常是一个复杂的病理生理过程,可以影响精液质量,很可能是多种因素共同作用的结果。Cozzolino M等在研究了5680位意大利的健康人后发现,精液质量与年龄显著相关。另有大样本研究发现,无论精索静脉曲张患者还是健康人的精子总数、形态、活力都会随着年龄的增长而下降,此外该研究还发现精液质量也与精索静脉曲张分度有关。Vivas-Acevedo G等得到了一致的结论。一个包含715个样本的研究表明,每天吸烟多于10支的精索静脉曲张患者在精子形态、活力上比吸烟少于10支或不吸烟的患者更差,这个证据可以更有力地说服精索静脉曲张患者戒烟以改善精液质量。Fariello RM等也发现吸烟会降低精索静脉曲张患者的精液质量,破坏精子DNA完整性。精液质量还与精索静脉曲张分度显著相关,分度越高,精子数目、活力、形态等参数越低。另有研究表明,睾丸体积差异在精索静脉曲张患者中发生率更高,且随着睾丸体积差异变大,精液质量变差。Diamond等也发现睾丸萎缩指数与精液质量负相关。最近越来越多的证据表明,抑制素B与精索静脉曲张患者的精液质量密切相关。在一个包括7035个来自普通人群的研究对象的横断面研究中,无精索静脉曲张及Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度精索静脉曲张人群的血清抑制素B水平分别为199pg/ml、190pg/ml、189pg/ml、171pg/ml,提示血清抑制素B浓度随着精索静脉曲张分度的升高而下降。此外,Moazzam A等发现,精子DNA碎片与精子浓度(r=-0.310)、活力(r=-0.328)、形态(r=-0.221)呈现明显的负相关。Osadchuk等也发现,在精索静脉曲张患者中,精液质量的下降可能与精子DNA的完整性受到破坏有关。精索静脉曲张患者精液质量的影响因素较多,有的仍存在争议,仍需进一步研究。尽管精索静脉曲张通常无明显症状,但其最常见的症状为阴囊疼痛和男性不育。精索静脉曲张可导致阴囊不适、坠胀感、牵拉感甚至疼痛,在长时间端坐、站立或剧烈运动后可加重,平卧休息后有可能缓解。精索静脉曲张患者中睾丸疼痛的发生率约为2%～10%。精索静脉曲张所致睾丸疼痛的机制尚不明确,可能的机制包括髂腹股沟神经和生殖股神经受扩张的静脉丛所压迫、睾丸温度升高、睾丸实质受氧化应激影响、静脉回流受阻所致的组织缺氧。当保守治疗不能缓解疼痛时,手术治疗则成为一种重要的选择。获得较多共识的是,精索静脉曲张手术对缓解阴囊疼痛是有效的。通过手术治疗,精索静脉曲张疼痛的缓解率为61%～100%,其中多数研究提示缓解率>85%。手术治疗精索静脉曲张的疼痛缓解率受多种因素影响,但其影响因素仍具有争议。此外,有人认为,精索静脉曲张手术能提高精液质量,但对于亚临床精索静脉曲张患者来说,手术不能提高配偶的自然怀孕率。但也有一个Cochrane系统评价发现手术对于原发性不育的精索静脉曲张患者能提高患者配偶的自然怀孕率。另外还有研究发现,对于左侧临床型、右侧亚临床型精索静脉曲张的患者来说,行双侧精索静脉曲张手术比仅行单侧精索静脉曲张手术更能提高患者的精液质量和配偶自然怀孕率。精索静脉曲张手术能否通过改善精液质量来提高自然怀孕率也仍存在争议。目的:比较不同主诉、不同年龄原发性精索静脉曲张患者在临床参数的差异有利于更准确的判断不同类型原发性精索静脉曲张的危害及预后,获得对精索静脉曲张更全面的了解,从而为精索静脉曲张的临床决策提供依据。探索手术治疗原发性精索静脉曲张的疼痛缓解率的相关影响因素,有利于判断手术的疗效及预后,为诊断与治疗精索静脉曲张疼痛患者寻找更有利的方案。研究手术治疗能否改善原发性精索静脉曲张患者的睾丸体积、精液参数,并随访患者配偶自然妊娠、生育情况,有利于评估手术的疗效,为可能的进一步治疗提供依据。方法:在电子病历系统中,检索于2014年12月至2016年12月来我院泌尿外科行精索静脉曲张手术治疗的患者,严格按照纳入、排除标准进行筛选。纳入标准:①临床查体或阴囊彩超检查提示Ⅱ度、Ⅲ度精索静脉曲张患者;②符合2015版《精索静脉曲张诊断与治疗中国专家共识》精索静脉曲张手术适应症。排除标准:①继发性精索静脉曲张患者;②同时伴有其它可能引起阴囊不适或影响精液质量的疾病者(慢性盆腔疼痛综合征、慢性前列腺炎、鞘膜积液、腮腺炎、隐睾症、睾丸肿瘤、附睾炎、睾丸炎、盆腔放疗或化疗史等);③既往精索静脉曲张手术史。就诊患者在门诊进行病史询问及体格检查后,对疑似精索静脉曲张患者进行阴囊彩色多普勒检查,若确诊并符合精索静脉曲张手术指征,则建议患者住院行手术治疗。入院后测量身高、体重,疼痛患者进行疼痛视觉评分评估阴囊疼痛情况,完善血常规、血生化、术前四项、性激素六项等相关术前检验、精液质量分析、胸部正侧位片、心电图等检查。精液质量分析需患者在禁欲2～7天后,手淫取精至无菌容器内,按照第五版WHO人类精液实验室检验手册标准,经全自动精子质量分析仪进行检测。患者一般于入院后第2天行精索静脉曲张手术,术后1～2天出院。由于精子的发生一般需要3个月,故嘱患者于术后3～6月返院进行体格检查,复查阴囊彩色多普勒、精液质量分析。对于疼痛患者,术后1年电话回访,询问与术前相比,疼痛是否完全缓解(疼痛完全消失)、部分缓解(疼痛强度或频次比术前降低)或者无缓解(疼痛情况和术前一样)。对于不育患者,术后1年电话随访,询问患者配偶自然怀孕及生育情况。运用EXCEL 2007对收集的数据进行汇总、分组后,计算左侧睾丸容积(LTV)、右侧睾丸容积(RTV)、总睾丸容积(TTV)、睾丸萎缩指数(TAI)等,睾丸容积计算公式:睾丸容积(ml)=睾丸长度(mm)×宽度(mm)×厚度(mm)×0.71。睾丸萎缩指数(TAI)=(右侧睾丸容积一左侧睾丸容积)/右侧睾丸容积×100%。总睾丸容积(TTV)=左侧睾丸容积+右侧睾丸容积。采用SPSS22软件分析不同主诉、年龄精索静脉曲张患者相关临床参数,正态分布资料采用X±s表示,三组独立样本间均数比较采用单因素方差分析(ANOVA)并运用LSD法进行多重比较。所有检验均为双侧检验。P<0.05定义为差异有统计学意义。再采用SPSS22软件进行统计学分析,以疼痛缓解情况为因变量,以年龄、BMI、疼痛病程、手术方式、手术时间、出血量、RTV、LTV、TTV、TAI、精液量、精子浓度、精子总数、存活率、畸形率、前向运动率、总活力等相关临床参数为自变量,进行多分类logistic回归分析。最后采用配对样本t检验比较手术前后相关临床参数。结果:(1)不同主诉方面:不育组的年龄高于不适组(P=0.006)和无症状组(P=0.009);不育组的BMI高于不适组(P=0.030);不育组的精子存活率低于不适组(P=0.000)和无症状组(P=0.001);不育组的精子畸形率高于不适组(P=0.009);不育组的精子前向运动率低于不适组和无症状组(P值均为0.000);不育组的精子总活力低于不适组和无症状组(P值均为0.000)。(2)不同年龄方面:18～29岁患者的BMI显著低于30～39岁、40～49岁患者的BMI(P=0.001、P=0.018);18～29岁患者的精子存活率显著高于30～39岁、40～49岁患者的精子存活率(P=0.045、P=0.021);18～29岁患者的精子总活力显著高于40～49岁患者的精子总活力(P=0.020)。(3)疼痛缓解率相关因素分析:共纳入病例64例,行精索静脉曲张结扎术后38例(59.4%)疼痛完全缓解,23例(35.9%)疼痛部分缓解,3例(4.7%)疼痛无缓解,总疼痛缓解率为95.3%。在手术方式方面,49例(76.6%)行腹膜后精索静脉高位结扎术,7例(10.9%)行经外环下显微镜下精索静脉结扎术,8例(12.5%)行腹腔镜下精索静脉结扎术。在超声分度方面,5例(7.8%)为亚临床型精索静脉曲张,27例(42.2%)为Ⅰ度精索静脉曲张,20例(31.3%)为Ⅱ度精索静脉曲张,12例(18.8%)为Ⅲ度精索静脉曲张(见表2-1)。对疼痛病程进行检验,结果可见该因素对疼痛缓解有显著影响(P<0.05)(见表2-4)。在模型参数估计方面,结果如下:①以“完全缓解”为对照组,建立其它缓解类型的统计模型。②与精索静脉曲张术后疼痛部分缓解有关的影响因素为病程(P<0.05),病程越长越容易出现部分缓解(OR=1.035,95%CI:1.004～1.067)。③精索静脉曲张术后疼痛无缓解方程中的系数无统计学意义。④该模型总的预测准确率为67.2%。(4)精索静脉曲张患者的精液量(P=0.003)、精子总数(P=0.001)、精子存活率(P=0.000)、精子前向运动率(P=0.001)、精子总活力(P=0.000)在术后明显上升,精子畸形率(P=0.011)在术后明显下降。对于精索静脉曲张不育患者来说,TAI(P=0.030)在术后明显下降,精子存活率(P=0.002)、精子前向运动率(P=0.001)、精子总活力(P=0.001)在术后明显上升。精索静脉曲张术后1年内患者配偶自然怀孕率为26.1%,出生率为21.7%。结论:不育组患者的平均年龄高于不适组及无症状组的平均年龄,不育组患者的BMI高于不适组患者,不育组患者的精液质量低于不适组及无症状组,不同主诉的患者之间睾丸体积无明显差异。我们在面对精索静脉曲张不育患者时应该采取更积极的措施,及时改善睾丸功能,提高生育能力。18～29岁组的BMI显著低于年龄更大的其余2组。精索静脉曲张患者的睾丸体积与年龄无统计学差异。对于精液质量来说,随着患者年龄增长,精液质量有逐渐下降的趋势。精索静脉曲张术后疼痛缓解率仅与术前疼痛病程显著相关,而与BMI、精索静脉曲张分度、手术方式、精液质量等无关。病程越短,完全缓解率越高。但与精索静脉曲张术后疼痛缓解率相关的影响因素仍需要前瞻性、大样本、多中心的随机对照试验进行深入探讨。此外,精索静脉曲张手术能提高患者的精子数目、形态、活力。对于精索静脉曲张不育患者来说,手术还可能提高患者的睾丸体积,降低睾丸萎缩指数。第二章抑制素B与精索静脉曲张关系的研究进展抑制素B是主要由睾丸支持细胞合成的可特异性地抑制垂体FSH合成与分泌的一种糖蛋白激素,与生精功能密切相关。精索静脉曲张指精索内蔓状静脉丛的异常迂曲、扩张,可以引起睾丸生精功能障碍,是导致男性不育最常见的病因。越来越多的证据表明,血清抑制素B水平与精索静脉曲张程度呈负相关,检测血清抑制素B水平能评估精索静脉曲张患者生精功能的损害程度并可预测精索静脉曲张术后的疗效,在精索静脉曲张疾病的诊疗中有潜在的应用价值。