Sirtuin是一类β-NAD⁺依赖的蛋白N^ε-酰化赖氨酸去酰化酶,该酶存在范围十分广泛,包括细菌到人类的所有的生命体,是进化上相对保守的一类蛋白,如哺乳动物sirtuins,即SIRT1-7;细菌sirtuins;寄生虫sirtuins;还有酵母sirtuins。Sirtuin催化的去酰化反应对于众多关键的细胞过程有着十分重要的调节作用,比如转录,DNA损伤修复和代谢,故这类反应亦被视为人类疾病的潜在治疗靶点。经诸多学者研究,sirtuin抑制剂对癌症、神经退行性疾病和其他疾病有着治疗作用。Sirtuin催化的去酰化反应有着独特的反应机制,NAD⁺作为一个共同底物参与该过程,与酰化赖氨酸发生亲核取代反应,释放烟酰胺,随后在H₂O的作用下生成去酰化产物和2’-O-乙酰-二磷酸腺苷-核糖（2’-O-AADPR）。在过去的几年中大量sirtuin反应的化学探针和调节剂（抑制剂和激活剂）已被发现,其中一些已用于加深对sirtuin去酰化反应的催化机制和功能的研究,但目前SIRT1/2双靶点抑制剂还没有什么重大的突破,故本论文的研究目的旨在发展SIRT1/2选择性的强效双靶点抑制剂。前期研究发现SIRT1/2双靶点抑制对那些保留了野生型肿瘤抑制因子p53蛋白的癌症有显著的抗癌作用。首先我们选用N^ε-硫乙酰赖氨酸作为抑制弹头,因为该弹头是目前为止最强的sirtuin去乙酰化反应催化机制导向的抑制弹头,整体骨架采用N-末端到侧链的环状三肽结构,通过对先导化合物进行系统的结构修饰从而发现强效且有选择性的SIRT1/2双靶点抑制剂。我们发现多个N-末端至侧链的环状三肽对SIRT1/2催化的去乙酰反应有很强的抑制活性,IC₅₀值达到nM级别,它们对SIRT1/2的抑制作用远远强于对SIRT3/5/6的作用。由于之前的研究表明SIRT1/2双靶点抑制剂对于那些保留了野生型肿瘤抑制因子p53蛋白的癌症有着好的抗癌作用,我们相信我们发展的化合物可作为新型的先导化合物用以发展全新的抗癌药物。