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研究目的目前,许多研究报道指出,α-突触核蛋白（α-synuclein,SNCA）参与了阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）的病理进程。有50%以上的AD病人脑内都被发现有SNCA的沉积,合并SNCA沉积的病人通常比纯AD病人呈现更快的认知功能减退。脑内的SNCA可以被释放到脑脊液（Cerebrospinal fluid,CSF）中,CSF SNCA水平有望成为AD新的潜在生物学标记物。我们旨在利用阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI）,以及从青岛大学附属青岛市市立医院及陆军军医大学附属大坪医院收集的脑脊液样本,检测CSF SNCA水平。探索CSF SNCA水平在AD和基于ATN分型的不同病理生理学分组间是否存在差异。CSF SNCA水平是否与其他AD生物学标记物、认知功能减退和神经影像学改变相关。并为SNCA如何参与AD发病机制提供证据。研究对象与方法本课题的研究对象及其相关临床数据资料来自于青岛大学附属青岛市市立医院、陆军军医大学附属大坪医院及ADNI数据库。青岛大学附属青岛市市立医院的样本来自医院门诊和住院病人。使用Luminex xMAP技术测定脑脊液中Aβ42、T-tau、P-tau的含量,测定方法严格按照试剂盒说明书进行。陆军军医大学附属大坪医院样本来自医院门诊和住院病人。采用酶联免疫吸附法测定脑脊液中Aβ42、T-tau、P-tau的含量,测定方法严格按照试剂盒说明书进行。通过医院病历管理系统采集其一般人口学资料（包括年龄、性别、住院号、联系方式等）和临床资料（包括入院诊断、既往史、家族史、实验室检查、影像学检查等）。采用全血提取DNA试剂盒提取基因组DNA并分装,使用Multiplex SNaPshot多重SNP分型技术对样本进行基因分型。ADNI数据库是一个从2003年发起的一个多中心的、有纵向数据的神经影像学数据库。我们纳入他们随访6年的认知功能（简易智力状况检查（Mini-Mental State Examination,MMSE）、老年性痴呆评定量表-认知分量表（Alzheimer’s disease assessment scale,ADAS-cog）及临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating sum of boxes,CDRSB））、脑结构（海马体积和内嗅皮层厚度）数据、以及随访四年的脑葡萄糖代谢数据。纳入基线水平脑脊液中β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ42)、总tau蛋白（Total tau,T-tau）及磷酸化tau蛋白（Phosphorylated tau,P-tau）水平数据。CSF SNCA与基线数据的关联性分析,我们采用多元线性回归模型。CSF SNCA与纵向数据的关联性分析,我们采用混合效应模型。我们将年龄、性别、教育程度、APOEε4携带以及基线诊断作为协变量纳入模型中进行校正。通过绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC曲线）并计算曲线下面积（AUC）来评价CSF SNCA及其与其他脑脊液标记物合并的预测模型对AD发病及进展的预测效果。所有的统计学分析,我们均使用R软件进行。研究结果我们从青岛大学附属青岛市市立医院AD生物标记数据库中总共纳入了222名非痴呆老年人,陆军军医大学附属大坪医院AD生物标记数据库中总共纳入了361名非痴呆老年人。从ADNI数据库中纳入了382名参与者（其中109名认知功能正常的人,117名稳定型轻度认知功能障碍（Stable mild cognitive impairment,sMCI）患者,66名进展型轻度认知功能障碍（Progressive mild cognitive impairment,pMCI）患者以及90名AD患者）,根据新的ATN诊断标准,我们纳入的人群中,有258名Aβ阳性[A+]患者（其中220名Aβ和tau都阳性[A+T+]患者）和124名Aβ阴性[A-]参与者（其中96名Aβ和tau都阴性[A-T-]）。在青岛市市立医院、大坪医院以及ADNI数据库中均发现CSF SNCA水平与基线水平的CSF t-tau蛋白及p-tau蛋白水平密切相关。在ADNI数据库中,CSF SNCA在AD患者组中较对照组升高,在病理生理学阳性患者中较阴性组升高。CSF SNCA预测模型在诊断AD及pMCI中均有很强的预测价值。值得注意的是,基于最新的ATN诊断标准,CSF SNCA预测模型显示出更高的预测价值（A+T+vs A-T-）（AUC=0.84）。在ADNI数据库中,CSF SNCA还与纵向的认知功能（MMSE）下降及海马和内嗅皮层萎缩速率密切相关（P<0.001）。结论CSF SNCA可以在非痴呆人群中预测神经退行性变及临床进展,有望成为AD的潜在生物学标记物。