【摘 要】
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研究背景肝母细胞瘤（hepatoblastoma,HB）是小儿最常见的肝脏恶性肿瘤,是一种胚胎性的恶性肿瘤。现如今随着医疗技术的进步,HB的诊断和治疗取得了显著的进展,但肿瘤复发、转移仍旧是HB患儿死亡的首要原因,同样也是其能否长期生存的关键因素。约20%的患儿在初诊时即伴有远处转移;患者治疗后易复发、化疗效果差、未接受肝移植的肝母细胞瘤患儿5年生存率仅为15%～20%。因此,找到能早期判断高危患
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研究背景肝母细胞瘤（hepatoblastoma,HB）是小儿最常见的肝脏恶性肿瘤,是一种胚胎性的恶性肿瘤。现如今随着医疗技术的进步,HB的诊断和治疗取得了显著的进展,但肿瘤复发、转移仍旧是HB患儿死亡的首要原因,同样也是其能否长期生存的关键因素。约20%的患儿在初诊时即伴有远处转移;患者治疗后易复发、化疗效果差、未接受肝移植的肝母细胞瘤患儿5年生存率仅为15%～20%。因此,找到能早期判断高危患儿的检测手段和采取早期强化治疗来降低患儿术后复发率,对延长肝母细胞瘤患儿生存期具有重要临床意义。微管结合蛋白1小型体（MAP1S,曾命名为C19ORF5）是MAP1A和MAP1B的同源物,可连接线粒体和微管执行细胞内运输功能。本课题组早期研究证明MAP1S通过调节自噬抑制肝细胞癌的发生发展,介导非典型机制增强NRF2信号从而起到保护肝脏的作用。然而MAP1S能否作为HB的治疗靶点目前还未有研究。本研究旨在探讨MAP1S对肝母细胞瘤发生发展的影响及其相关分子机制。研究目的1、明确MAP1S蛋白在HB组织中的表达情况;2、探讨MAP1S蛋白表达对HB患者预后的预测价值;3、初步探讨MAP1S蛋白在HB增殖和侵袭中可能的分子机制;研究方法1、免疫组化法（Immunohistochemistry,IHC）检测62例HB患者组织样本及肝正常组织中MAP1S蛋白的表达情况。2、通过Kaplan-Meier生存分析、COX回归模型、卡方检验分析MAP1S蛋白的表达与HB患者预后的相关性。3、利用CRISPR-Cas9系统构建稳定的MAP1S敲除HB细胞,通过Western blot法检测MAP1S蛋白的敲除效率。4、CCK8实验、EdU实验、Wound healing法、Transwell实验检测HB细胞MAP1S野生型(MAP1S+/+)和敲除型(MAP1S-/-)两种细胞增殖、侵袭能力;5、Western blot实验检测HB MAP1S+/+、MAP1S-/-两种细胞中AFP、β-catenin蛋白的表达水平以及上皮-间充质转化（EMT）过程中相关表型蛋白的表达的变化。实验结果1、正常肝组织中MAP1S蛋白表达率显著高于肿瘤组织,并且在HB肿瘤组织中MAP1S的表达分为高表达和低表达。2、Kaplan-Meier生存分析表明HB组织中MAP1S高表达提示患者的预后良好,肿瘤组织中MAP1S高表达的患者5年总体生存率与无事件生存率显著高于MAP1S低表达的患者。3、卡方检验分析得出MAP1S与HB的增殖、侵袭相关,通过CRISPR-Cas9系统敲除MAP1S表达后MAP1S-/-细胞的增殖、侵袭能力明显增强。4、HepG2细胞中MAP1S表达水平与β-catenin、AFP表达以及上皮-间充质转化（EMT）间质表型蛋白Vimentin、N-cadherin表达呈负相关,而与EMT上皮表型E-cadherin表达呈正相关。实验结论1、MAP1S在HB组织中的表达显著低于正常肝组织中的表达。2、HB组织中MAP1S高表达的患者预后良好。3、MAP1S可以抑制HB的增殖和侵袭,并防止EMT过程。
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