慢性不可预见性应激对缺血性卒中大鼠海马的Notch信号通路功能的影响及氟西汀干预研究

来源 :东南大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhu_2009
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研究背景及目的: Notch信号通路作为抑制性信号转导途径,在决定神经前体细胞(neural precursor cells,NPCs)的增殖和分化方向上发挥着关键的作用。最新研究提示缺血性卒中后大鼠海马区Notch信号系统的表达变化,可能参与了卒中后海马神经再生的调节。慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)可导致抑郁的发生,抑制海马神经再生。本研究探讨了卒中后应激对海马神经再生及其可能的调控机制-Notch信号系统的影响,以及给予抗抑郁药物氟西汀干预后的变化。   方法:在SD雄性大鼠MCAO局灶性缺血模型的基础上,给予18天的CUMS流程处理,建立卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)动物模型,并分为假手术组(Sham)、卒中组(MCAO)、卒中后抑郁组(MCAO+CUMS)以及氟西汀药物干预组(MCAO+CUMS+Flu)。采用糖水试验、敞箱试验及强迫游泳试验进行实验动物抑郁症状的行为学评估。分别在MCAO术后19天和28天时,采用BrdU+免疫组织化学染色及BrdU+/NeuN+、BrdU+/GFAP+免疫荧光双标染色方法,比较不同组间、不同时间点时海马齿状回NPCs的增殖及向神经元、星形胶质细胞分化的变化;并采用western blotting、real time RT-PCR的方法,测定各组不同时间点的Notch1、及其配体Jagged1、下游靶点Hes1、Hes5的蛋白、mRNA表达。   结果:较之于MCAO大鼠,给予CUMS处理的MCAO大鼠在术后19天出现抑郁症状的行为学改变,海马齿状回NPCs的增殖减少(P<0.01),Hes1、Hes5的蛋白、mRNA表达降低(均P<0.05)。MCAO术后28天时,CUMS导致MCAO大鼠海马齿状回颗粒下层(SGZ)新生NPCs向神经元方向的分化减少(P<0.01),而齿状回门区的新生NPCs向星形胶质细胞方向的分化增多(P<0.05),同期的Hes1、Hes5的蛋白、基因表达增加(均P<0.05)。而CUMS+MCAO组的Notch1的蛋白、mRNA表达在MCAO术后19天和28天时,与MCAO组相比较均显著下降(P<0.05),其配体Jagged1的蛋白、mRNA表达在MCAO术后19天时与MCAO组相比较无显著差异(P>0.05),但在MCAO术后28天是显著增加(P<0.05)。氟西汀的干预可逆转CUMS对MCAO大鼠海马神经再生及Notch系统活性的影响。   结论: Notch信号系统参与了成年海马神经再生的调控,卒中、慢性应激等病理状态下其活性状态的改变,成为这些状态下海马神经再生激活或抑制及与此相关的卒中后抑郁病理发生的关键因素之一。其次,CUMS以及氟西汀对Notch信号系统活性的影响可能不仅仅是通过Jagged1激活途径,进一步深入研究Notch信号系统各成分及调节因素的作用,将有助于为调控海马神经再生进而为相关疾病的治疗找到新的靶点。
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