奎因的科学哲学不管在内容和方法上都体现出了自然主义精神气质。奎因在其哲学研究中尊重并运用科学，但并没有走向极端的科学主义。他承认科学是最高的真理，但是反对把科学看作是不可错与不可修正的绝对真理。他虽然主张科学是理性研究的结果，但是反对科学与非科学的严格划界。他认为，科学是常识的延伸，哲学是科学的继续。哲学是自我意识到的科学，哲学与科学是同一的。奎因的科学哲学接受了行为主义心理学和达尔文进化论的影响，这些影响使他的科学哲学走上了反对心灵主义、神秘主义与先验主义的道路，从而完成了对传统认识论的“祛魅”。奎因批判了逻辑经验主义关于分析命题与综合命题的区分，否定了先验知识的存在，从而走向了彻底的经验主义。他提出了整体主义科学观，宣布了没有任何陈述(包括逻辑与数学)可以免于被修正，从而使科学理论永远面对怀疑和批评的挑战，避免了一切不可错的终极真理。在批判基础论走向自然化认识论的过程，奎因进一步比较集中地阐发了他的自然主义科学哲学。现代基础论者认为经验可以对科学理论进行判决性的检验(即证实或证伪)，但是奎因指出，科学理论是各种陈述所组成的有机整体，经验在科学理论的发展过程中只起着启发式的作用，当遇到经验的反驳时，科学理论可以通过内部的自由调整来主动化解它本身与经验的冲突。现代基础论者认为，直接经验(如感觉材料)或“原初经验”是自我辨明、确定无疑的“给予”；奎因则认为，直接经验或“原初经验”是我们通过科学认识而知道的，我们的每一认识都是由以前的认识逻辑地决定的，我们的知识体系没有什么自我辨明、确定无疑的基础。现代基础论者试图以感觉材料的语言定义物理对象，这个定义的过程就是把包含物理对象语词的句子翻译为不包含物理对象语词的句子。但是奎因认为物理对象是“理论设定物”，同一的物理对象在不同的理论体系中有不同的经验表征，我们无法通过感觉材料的语言来定义物理对象。物理对象在我们的认识过程中起着组织和简化经验的作用，我们不能通过构造人工语言的方式来消除指称物理对象的语词。现代基础论者认为，语言的意义存在人的心灵之中，因此为了改进对物理对象的语言的理解，必须把物理对象的语言翻译为感觉材料的语言。奎因则认为，意义不是一种心理的存在，而是行为的性质，我们必须人们的可观察的外部行为中来把握语言。现代基础论者认为，我们可以把物理语言翻译为感觉材料的语言而保持真值不变。奎因则通过“译不准”原理否定了这种追求愿意的保真翻译。现代基础论者认为，观察语言是客观中立的，理论语言必须通过“对应规则”才能与观察语言发生联系。奎因则指出，任何一个观察句子的提出都有复杂理论的介入。他认为观察句子与理论语句的关系表明：观察语言与理论语言的区分并不是绝对的，而是相对；它们通过共享的语词发生联系。现代基础论者认为，可以一一对应地把科学理论还原为直接经验。奎因则通过“整体科学的经验的欠确定性”原理揭示了无法进行这种还原的原因。奎因认为，由于科学包含着世界的贡献和主体的创造性贡献之和，科学超越了直接经验的，因此，我们无法通过研究科学与经验的关系来给科学划界，从而实现拒斥形而上学的目的。我们唯一可以合理地探索的是主体在科学中的创造性范围有多大。由于同样的理由，我们也无法根据经验证实的原则来决定我们对某一理论的选择与接受。我们只能通过“语义上溯”的方法诉诸理论的语言组织结构是否简单、方便等因素来决定我们对某一理论的选择与接受。当基础论被打破以后，奎因指出，认识论不应该是一项为科学认识寻找可靠基础的事业，认识论应当由心理学的一个分支，即经验科学的一个分支来代替。认识论的任务就是根据行为主义心理学来确定人们实际是怎样利用贫乏的感觉刺激提出关于世界的丰富理论的。为了应对彻底怀疑论者对认识论的取消，奎因还提出了以下观点：可以从实用主义角度或科学内部利用自然科学的成果来捍卫科学认识的合理性；可以通过谈论观察语句来说明科学认识的客观性；真理是内在的等。概括地讲，整体主义科学观与本体论承诺是奎因的自然主义科学哲学的两个理论基石。它们对历史主义科学哲学的兴起与发展、科学实在论的发展变化有着深远而重要的影响。