乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前治疗乳腺癌的药物主要有内分泌治疗药物、化疗药物和靶向药物,靶向药物能够针对特定的致病因素,降低副作用,因此备受人们的青睐。但是靶向药物大多为单靶标药,对于发病因素单一的遗传病治疗效果较好,而对于乳腺癌这类复杂疾病效果较差,并且随着用药时间的延长,患者很容易产生耐药性。组合药物不仅可以靶向多个致病因素,而且还可以通过协同作用起到增强疗效的效果,另外,组合药物还可以延缓耐药性,这些优势使得组合药物成为目前复杂疾病治疗的趋势。然而,如何高效地筛选既有抗乳腺癌活性,又能增强疗效的组合药物是一个亟待解决的重要科学问题。由于基因通常依靠相互作用发挥功能,乳腺癌的发生可能不是某几个主要基因引起,而是由多个疾病关联基因相互作用(上位效应)引起的。因此本研究提出假设,靶向这些具有上位效应的疾病关联基因的组合药物可能会通过协同作用对疾病产生较大的影响。本课题从以下三个方面验证了本研究的假设:(1)本课题首先筛选靶向癌症相关协同致死(类似上位效应)基因的组合药物,然后通过对这些组合药物的疗效进行统计分析,发现抗癌组合药物比例是组合药物数据库DCDB(Drug Combination Database)的2.1倍以上,说明本课题筛选的组合药物显著富集抗癌组合。(2)为了进一步验证互作的疾病关联基因对于组合药物发现的重要价值。本课题首先利用三种上位效应检测软件从乳腺癌GWAS(Genome-wide association study)数据中鉴别了许多潜在的乳腺癌相关上位效应基因对。通过筛选靶向这些基因对的组合药物,并且对这些组合药物的疗效信息进行了统计分析,结果发现,本文筛选出的具有抗乳腺癌活性的组合药物比例是组合药物数据库DCDB的1.7倍以上,说明筛选效率(6.9%)得到了提高。然后,为了加强上位效应基因与乳腺癌的遗传学关联程度,进一步提高抗乳腺癌组合药物筛选效率,本研究筛选了以三种软件共同筛选的上位效应基因对为靶标的组合药物,结果证明本研究将抗乳腺癌组合的筛选效率提升了5倍以上(35.1%)。(3)为了验证本研究方法的可靠性,以及避免遗漏有意义的基因互作关系,本课题利用基于三维基因组建立的基因共开放网络对这些基因对进行过滤,过滤后的基因对被认为是功能相关且具有上位效应的,与乳腺癌的遗传学关联程度增强。与上位效应基因对相比,过滤后的基因不仅数目大大缩减,而且以过滤后的基因对为靶标的组合药物对抗乳腺癌药物组合的筛选效率也提升了3倍以上(20.4%)。最后,本研究筛选了既能靶向三种软件共同筛选的上位效应基因对又能靶向功能相关且具有上位效应的组合药物,共得到9组已知活性的组合药物,其中有6组为抗乳腺癌组合,筛选效率又得到了进一步提升(66.7%)。最后,本研究认为另外三组组合药物中的抗癌组合(DC002016和DC002885)有很大的抗乳腺癌潜能,可以为实验验证提供进一步指导。