研究背景:睾酮是一种在男性生长过程、性欲维持、生殖功能和衰老等过程中发挥必不可少作用的类固醇激素。男性性腺功能减退和睾酮缺乏会促使体内器官的衰老,增加代谢综合征、心血管疾病、阿尔茨海默病等全身性疾病的发生概率,严重影响生活质量。血脂异常的特征是不良的血脂谱,是包括总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、甘油三酯（TG）水平升高并常常伴有高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平降低的组合。由于中国人近年来生活方式的改变,高脂血症的患病率逐年增加,而男性睾酮与异常脂血症之间的关系在观察性研究中得到充分证明。睾酮与血脂之间的关系较为复杂,受到多种因素的影响。内源性睾酮对血脂的影响因年龄、环境、营养状态、性别而不同;外源性睾酮对血脂的影响也因其使用制剂、应用方式及治疗疾病种类的不同而有所差异。睾酮可以通过影响脂质代谢调节心血管系统功能,并影响动脉粥样硬化的发生与发展。因此,探讨男性睾酮对血脂谱的影响具有重要意义。然而,所有这些发现都是从观察性研究中总结出来的,容易出现反向因果关系、选择偏差,特别是未观察到的混杂因素,即相关性不能简单地等同于因果关联。在将这些发现转化为临床实践之前,有必要进一步调查这些相关性背后的因果关系。两样本孟德尔随机化（TSMR）提供了一种在观察性研究中通过使用遗传工具（例如单核苷酸多态,SNPs）推断因果关系的替代方法。它利用影响暴露的遗传等位基因的随机分配,并在很大程度上排除了未观察到的混杂因素的干扰,并避免了与其他研究设计相比的反向因果关系。目的:观察性研究表明,男性睾酮与TC、LDL和TG呈负相关,而与HDL呈正相关。但尚不清楚是否存在因果关联。本研究使用TSMR方法探究男性睾酮与血脂异常因果关联关系及大小。方法:本研究利用目前已公开可检索的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies,GWAS）数据库搜索男性睾酮和血脂谱的相关数据。选择符合目标暴露组的工具变量（Instrumental Variables,IVs）,在对应结局即血脂谱数据库中根据选择出的工具变量检索数据。将暴露组IVs（男性睾酮）和结局数据（血脂谱）进行汇总分析。分别使用141（HDL）、142（LDL）、139（TC）和138（TG）个与男性睾酮相关的SNP作为工具变量,利用来自GWASCatalog的数据进行分析进而评估男性睾酮和血脂异常的因果关联。最终,结果以散点图形式体现（逆方差加权模型,IVW）;多效性检验以统计表形式体现（MR-egger模型）;质量控制以森林图形式体现（加权中位数法（Weighted Median Method）、MR-raps、MR-Lasso、IVW 稳健回归方法（MR-Robust）、MR-Egger、MR多向性残差和离群值（MR-PRESSO））;异质性检验使用Q检验验证（IVW模型）;最后敏感性分析以森林图形式体现（留一法）。结果:最终,HDL、LDL、TC和TG分别有141、142、139和138个SNPs作为工具变量。IVW模型结果表明,男性睾酮与血脂异常具有因果关联,正常男性总睾酮每增加一个标准差,高密度脂蛋白（HDL;P=0.006）的标准差增加0.056。男性总睾酮与甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均无因果关系。当使用几种可供选择的MR方法时,所有结果都基本一致。我们的研究表明,较高的男性总睾酮水平与血脂谱中高密度脂蛋白胆固醇的升高有因果关系。结论:男性睾酮是血脂谱异常的一个独立危险因素,两者存在因果关联,高密度脂蛋白的标准差随着男性总睾酮增加而增加,而与甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均未得到显著因果关系。本研究提供了男性睾酮与血脂异常的风险之间因果关系的证据。但是,结果仍需通过大规模干预研究进行验证。