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目的:地塞米松是人工合成的糖皮质激素,可通过胎盘屏障并促进胎儿组织器官发育成熟,目前临床上广泛用于早产风险的孕妇。然而,越来越多的证据表明,怀孕期间地塞米松暴露（prenatal dexamethasone exposure,PDE）也会对胎儿产生包括宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）在内的多种负面影响。本研究拟在在整体动物水平观察PDE所致IUGR子代肾上腺发育毒性及其母系多代遗传效应,并在人体细胞水平探究其宫内编程改变的分子机制。同时我们也试图在各代卵母细胞上探究获得性性状经母系多代遗传可能的媒介,为不良宫内环境引起的获得性性状多代遗传提供更多的证据。方法:在整体动物水平,孕鼠于孕9-20天（gestational day,GD 9-20）腹腔注射地塞米松0.2 mg/kg·d。一部分孕鼠于GD 20经麻醉牺牲后取胎鼠,另一部分孕鼠自然分娩生产F1代,部分PDE雌鼠于12周龄（postnatal week 12,PW 12）与野生型雄鼠交配依次产生F2和F3代。对F1、F2、F3代大鼠均于PW 8麻醉牺牲后取血及肾上腺组织进行相关检测,同时对部分F1、F2代雌鼠于PW 12进行超排卵处理以获得卵母细胞进行相关检测。在人肾上腺皮质细胞系中,我们用500n M地塞米松给药24 h后进行相关指标的检测,并进一步对调控通路中的关键分子（GR/H19/let-7b）进行干预,以确证我们提出的相关假说。结果:（1）胎鼠体重、肾上腺H19/let-7c轴相关通路改变及皮质酮合成抑制:与对照组相比,PDE雌性胎鼠出生体重降低、IUGR率升高及肾上腺St AR的m RNA和蛋白表达均显著降低（P<0.05,P<0.01）,同时血皮质酮水平降低（P<0.01）。此外,雌性PDE胎鼠肾上腺GR表达升高（P<0.01）,CTCF表达降低（P<0.05）,H19高甲基化低表达同时伴随着Dnmt3a/3b的升高,而let-7c表达显著升高（P<0.05,P<0.01）。（2）体外实验机制验证:与对照组相比,地塞米松明显升高了人肾上腺细胞中GR的表达（P<0.05）,降低了CTCF的表达（P<0.05）。地塞米松处理后,H19高甲基化低表达并伴随着Dnmt3a的表达增加P<0.05),同时let-7b的表达被显著升高（P<0.01）,这最终导致了St AR的表达被抑制（P<0.05）。GR干扰后,下游CTCF/H19/Dnmt3a/let-7b/St AR的表达均被逆转（P<0.05,P<0.01）。let-7b抑制剂或H19多表达载体分别与地塞米松共处理细胞后,地塞米松对人肾上腺细胞St AR的抑制都恢复到正常水平（P=0.09,P<0.01）。（3）肾上腺H19/let-7c轴相关通路改变及皮质酮合成抑制延续至出生后:F1代成年PDE雌鼠体重与对照组相比无明显差异。但与对照组相比,PDE雌鼠肾上腺CTCF表达降低（P<0.05,P<0.01）,H19表现为高甲基化低表达（P<0.05,P<0.01）,PDE雌鼠肾上腺let-7c表达显著增加（P<0.01）。这最终导致了PDE雌鼠肾上腺St AR表达和血清皮质酮水平均显著降低（P<0.05）。（4）肾上腺H19/let-7c轴相关通路改变及皮质酮合成抑制的代间遗传:F2代成年PDE雄雌大鼠体重与对照组相比均无明显差异。但与对照组相比,PDE雄雌大鼠肾上腺CTCF表达均降低（P<0.05,P<0.01）,H19均高甲基化低表达（P<0.05,P<0.01）;雄性PDE大鼠肾上腺let-7c表达无显著改变,而PDE雌鼠的表达显著增加（P<0.05）;雄雌PDE大鼠肾上腺St AR表达和血清皮质酮水平均显著降低（P<0.05,P<0.01）。（5）肾上腺H19/let-7c轴相关通路改变及皮质酮合成抑制的跨代遗传:F3代成年PDE雄雌大鼠体重与对照组相比均无明显差异。但与对照组相比,PDE雄雌大鼠肾上腺CTCF表达均降低（P=0.07,P<0.05）,H19均高甲基化低表达（P=0.07,P<0.05）;雄性PDE大鼠肾上腺let-7c表达无显著改变,而PDE雌鼠的表达显著增加（P<0.01）;雄雌PDE大鼠肾上腺St AR表达和血清皮质酮水平均显著降低（P<0.05,P<0.01）。（6）H19/let-7c经卵母细胞传递:与对照组相比,F1/F2代PDE组卵母细胞中H19的表达降低（P<0.05,P<0.01）,let-7c表达增加（P<0.05,P<0.01）。结论:PDE可致IUGR子代肾上腺皮质酮合成功能抑制,并具有多代遗传效应。其宫内发生机制可能与地塞米松诱导的肾上腺H19高甲基化低表达,let-7c高表达,并最终引起St AR低表达编程有关。H19/let-7c调控轴的宫内表观遗传编程介导了肾上腺皮质酮合成抑制延续至F1代成年,表观遗传信息经由卵母细胞传递至F2/F3代,这可能是PDE子代肾上腺St AR表达及皮质酮合成抑制经母系多代遗传的原因。本研究为解析孕期不良环境所致肾上腺发育毒性的多代遗传提供了新的实验依据和思路。