【摘 要】
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目的:甲状旁腺激素（1-34）（Parathyroid hormone 1-34,PTH 1-34）,又称为特立帕肽（Teriparatide）,属多肽类药物,上市产品为冻干粉针剂,需每日注射,最短治疗期6个月,长则可达2年。基于患者的用药依从性,拟通过对甲状旁腺激素鼻喷剂稳定性、鼻纤毛毒性及体内药动学等内容的研究,获得安全、有效、稳定、给药简便易行的制剂,探索生物技术药物黏膜给药的可行性。方法:
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目的:甲状旁腺激素（1-34）（Parathyroid hormone 1-34,PTH 1-34）,又称为特立帕肽（Teriparatide）,属多肽类药物,上市产品为冻干粉针剂,需每日注射,最短治疗期6个月,长则可达2年。基于患者的用药依从性,拟通过对甲状旁腺激素鼻喷剂稳定性、鼻纤毛毒性及体内药动学等内容的研究,获得安全、有效、稳定、给药简便易行的制剂,探索生物技术药物黏膜给药的可行性。方法:首先对PTH（1-34）进行处方前研究,参照欧洲药典9.0版建立含量和有关物质测定方法,验证其测定方法的可行性,考察PTH（1-34）原料药在各储存条件下的稳定性。基于Franz扩散池,以纤维素膜或羊鼻黏膜建立体外透过模型,筛选溶剂、PTH（1-34）不同浓度、促透剂的组成和浓度等因素对PTH（1-34）黏膜透过量的影响,初步确定处方;通过离体法和在体法分别考察了制剂的鼻纤毛毒性,利用扫描电镜观察大鼠鼻腔的纤毛形态变化。建立PTH（1-34）血药浓度测定的ELISA法,获得PTH（1-34）鼻喷剂的大鼠体内药动学参数。结果:建立了准确可靠,专属性好的含量和有关物质测定方法,经方法学验证符合要求。原料药溶解后,温度对其稳定性有显著影响,如何保持药物稳定性是本研究的难点之一。体外模型筛选结果表明,新鲜羊鼻黏膜能够反应药物透过量的变化;以0.063 M pH7.4的磷酸盐缓冲液为溶剂透膜效果优于醋酸盐缓冲液;不同浓度PTH（1-34）透膜结果显示,药物透膜属于浓度依赖型,浓度越高透过量越大。促透剂对PTH（1-34）的体外透膜及局部纤毛毒性结果表明,100 mg·mL-1 CUT A与1000U CUTB联合应用促透效果最好,且纤毛毒性小,确定其为吸收促进剂,大鼠体内药代动学实验结果显示PTH（1-34）鼻喷剂相对生物利用度可达到 52.05%。结论:本研究所得PTH（1-34）鼻喷剂处方设计合理、质量可控、纤毛毒性小,吸收迅速、相对生物利用度高,可达到实验设计目的。
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