目的:脑衰老的发生发展过程中,会出现各种各样的分子细胞水平的变化,近年来特别是髓磷脂丢失及髓鞘完整性破坏被认为是非常重要的因素。脑衰老往往是伴随神经可塑性的下降而非神经元的丢失,而髓鞘完整性破坏与认知能力下降密切相关,但是,目前关于脑老化的分子标记物尚不清楚。本课题以非人灵长类动物模型猕猴来研究增龄性髓鞘完整性变化的相关生物学分子标记,以期望为脑衰老的研究提供新的方向与潜在干预靶点。方法:首先,通过对不同年龄猕猴脑组织的Black-Gold Ⅱ髓磷脂染色标记等方法观察猕猴脑内不同区域中的髓磷脂丢失及髓鞘完整性的变化特征。同时,结合核磁共振技术(MRI)影像学结果来观察猕猴脑容量的结构变化;再次,通过免疫组化、原位杂交、RNAscope等技术手段检测少突胶质细胞及其前体细胞的重要生物标记物所发生的增龄性变化;最后,通过免疫荧光观察年龄相关的少突胶质细胞与其他神经胶质细胞的相互作用。结果:本课题探索了猕猴脑增龄性过程中前额叶皮层髓鞘相关的分子生物学过程和结构特征。首先,我们通过Black-Gold Ⅱ髓鞘纤维染色发现猕猴前额叶皮层髓鞘在近20岁达到峰值,随后出现年龄相关的髓鞘密度减少。我们重点关注了衰老进程中髓磷脂的丢失情况并且猜测增龄性髓鞘密度减少可能是大脑衰老的原因之一。同时,我们利用高分辨率9.4TMRI发现猕猴前额叶脑体积随年龄增长先增加约18岁达到峰值,随后亦有下降,与Black-Gold Ⅱ髓鞘纤维染色结果基本一致。从宏观角度验证髓鞘丢失可能是猕猴前额叶皮层体积增龄性下降的原因之一;再次,根据髓鞘的形成过程,我们探索了髓鞘细胞及其祖细胞发生的分子遗传学变化。我们通过MBP 阳性染色检测猕猴前额叶皮层成熟少突胶质细胞的变化,证实猕猴前额叶皮层MBP 阳性细胞尤其是layer1层出现明显的增龄性先增加后减少。从细胞水平上证实成熟少突胶质细胞进程在正常生理过程中具有结构可塑性;通过OLIG2阳性染色来检测猕猴前额叶皮层少突胶质细胞前体细胞的变化,结果显示OLIG2阳性细胞保持高度活跃直到约30岁才出现明显的下调,提示少突胶质细胞前体细胞可能处于动态平衡过程维持着皮质髓鞘的终身可塑。最后,我们证明了猕猴增龄性髓鞘碎片会在小胶质细胞中堆积。结论:在猕猴脑增龄性衰老中,一方面髓鞘丢失增加,另一方面少突胶质细胞丢失促使髓鞘形成减少,进而导致前额叶皮层萎缩,大脑衰老。年龄相关的少突胶质细胞丢失可能作为脑衰老的标志之一。