【摘 要】
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目前,肿瘤临床治疗的常用手段仍然是化疗,但小分子化疗药物缺乏特异靶向性,对正常组织的毒副作用大,预期治疗效果不佳,而且长时间使用化疗药物会使肿瘤细胞产生多药耐药性(Mul
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目前,肿瘤临床治疗的常用手段仍然是化疗,但小分子化疗药物缺乏特异靶向性,对正常组织的毒副作用大,预期治疗效果不佳,而且长时间使用化疗药物会使肿瘤细胞产生多药耐药性(MultipleDrug Resistance,MDR),导致化疗失败。如何逆转肿瘤的MDR,提高肿瘤治疗疗效是纳米药物研究的一个热点。通常,纳米药物可以绕过药物外排转运蛋白P-gp(P-glycoprotein,P-gp),延长血液循环时间,并通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应(Enhanced Permeabilityand Retention,EPR)靶向递送,增强药效。研究表明:高浓度的活性氧物种可以破坏P-gp外排,促进药物在肿瘤细胞内积累,逆转MDR,增强抑瘤效果。鉴于此,本文选用卟啉为光敏剂,结合化疗药物构建了多功能纳米药物递送体系(Nano Drug Delivery Systems,NDDS),在逆转MDR的基础上实现光动力和化疗联合治疗。论文主要包括:(1)通过金属卟啉与组氨酸的超分子配位作用,利用亲疏水作用包载抗癌药物阿霉素(DOX),构建了一种酸敏感的载药纳米胶束(THDP@DOX)。THDP@DOX的平均粒径为63nm,在血液中具有良好的稳定性。实验结果表明:THDP@DOX具有优异的生物相容性,良好的胞吞效果,在低pH条件下,配位作用减弱导致胶束解组装释放出DOX和卟啉,光敏剂和化疗药物的共同递送和释放,实现了光动力-化疗的联合治疗,有效增强了抑瘤增殖效果。与此同时,经过外加光源照射,卟啉产生的单线态氧(1O2)不仅诱导细胞凋亡,也明显逆转了肿瘤的多药耐药性。(2)利用小分子药物的自组装构建了无载体纳米粒子H2TPPS@DOX。H2TPPS@DOX的平均粒径为93nm,分布均一,具有良好的血液稳定性。实验结果表明:在低pH下,H2TPPS@DOX的超分子作用减弱,纳米粒子解组装释放出H2TPPS和DOX,光敏剂和化疗药物的共同递送和释放,实现了光动力和化疗两种治疗手段的协同应用,有效地增强肿瘤抑制效果。此外,在光照条件下,H2TPPS产生1O2,不仅诱导肿瘤细胞凋亡,也明显阻断DO X的外排,有效地逆转肿瘤细胞的MDR。该小分子纳米递送体系展现出良好的抑瘤效果和逆转MDR的能力。
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