阿尔采末病(Alzheimers disease,AD)是以进行性记忆和认知功能损害为特征的多因素参与的神经退行性疾病.胆碱能神经进行性变性和小胶质细胞参与的免疫炎症反应是已知AD重要病理过程,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)和血小板活化因子(Platelet activatingfactor,PAF)因此成为当今治疗AD和延缓AD进展的最重要药物靶标之一,该课题组与国外合作率先通过分子设计并人工合成了一系列新型化合物(PMS),以寻找具有抑制AchE和拮抗PAF双重活性的新药.该研究在大量初筛的基础上选择其中PMS<,777>进行胆碱酯酶抑制选择性和促智作用,以及抗PAF活性和受体动力学的研究.采用改良的Ellman法检测PMS<,777>对小鼠前脑皮质AchE活性和血清BuchE活性的影响.结果显示PMS<,777>浓度(0.3~1000μmol/L)依赖性降低AchE活性,其IC<,50>为5.62μmol/L,同时PMS<,777>可浓度(0.3~100μmol/L)依赖性抑制血清BuchE的活性,IC<,50>为8.18 μmol/L,其BuchE/AchE IC<,50>比值为1.5,而经典AchE抑制剂tacrine的BuchE/AchE IC<,50>比值为0.14,提示PMS<,777>对中枢AchE活性抑制具有较好选择性.此外,PMS<,777>(2.5mg/kg,i.p.)能显著地改善东莨菪碱引起的小鼠记忆缺失.通过体外血小板聚集实验(Born法)检测PMS<,777>对PAF诱发兔血小板聚集效应的影响,结果发现PMS<,777>可浓度(9~100μmol/L)依赖性抑制PAF诱导的血小板聚集,而tacrine无此作用.通过[<3>H]-PAF放射配体实验表明PMS<,777>与[<3>H]-PAF结合呈竞争抑制,IC<,50>为1.46×10<-5>mol/L,提示PMS<,777>抗PAF活性主要通过拮抗PAF受体发挥作用.新型化合物PMS<,777>既能有选择性地抑制中枢AchE,又可拮抗PAF受体产生抗PAF活性,有望成为研究和开发治疗AD药物的新型先导化合物,并为进一步开展构效关系的研究提供极为重要的实验依据.