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背景：甲状腺髓样癌来源于能分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞(C细胞),占甲状腺恶性肿瘤的4%～8%,分为散发性和遗传性两种,后者约占甲状腺髓样癌的1/4,是一种常染色体显性遗传病。甲状腺髓样癌具有多发病灶、转移早、放化疗不敏感等生物学特性,预后较分化型甲状腺癌为差,早期诊断、手术治疗被认为是其治疗关键。然而临床近半数患者在就诊时已属病变中晚期,常已发生区域或远处转移,预后较差,因此早期诊断是该病诊疗重中之重。近年发现RET原癌基因点突变是甲状腺髓样癌的主要分子病因学基础,尤其是该基因种系突变携带者发生遗传性甲状腺髓样癌的几率近90%,因此RET基因种系突变筛查已经成为遗传性甲状腺髓样癌早期诊断的重要手段。目前国内尚缺乏针对甲状腺髓样癌患者进行RET基因突变筛查方面的研究报告。目的：本研究拟通过对遗传性甲状腺髓样癌家系进行RET基因种系突变检测,初步明确国人遗传性甲状腺髓样癌RET基因种系突变谱系特征及其与临床表型的关联。对突变携带者行进一步临床检查,对患病者做到早期诊断。针对我国人群RET基因突变特征,初步制定该基因在我国的筛查策略,为在我国开展遗传性甲状腺髓样癌的早期分子诊断和预防性临床干预奠定循证医学基础。方法：收集73例甲状腺髓样癌患者和39名家系成员的临床资料,提取外周血基因组DNA,分别对RET基因第8、10、11、13、14、15、16外显子进行PCR扩增,产物直接测序,分析上述外显子中存在的RET基因种系突变情况。结果：73例甲状腺髓样癌患者中,10例检出RET基因种系突变,在其家系成员中,共有23人检出RET基因种系突变,其中15人发病,8人为无症状突变携带者。检出的RET基因突变形式7种,分别是位于11外显子C634R,C634W,C634Y,10外显子C618S,C618Y,Y606C,和13外显子L790F。其中11外显子634密码子突变所占比例最高,且临床表型均为多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)。本组MEN2A患者中甲状腺髓样癌、肾上腺嗜铬细胞瘤、原发性甲状腺旁腺功能亢进的发生率分别为100.0%、33.3%、9.5%。L790F突变对应家族性甲状腺髓样癌表型,而C618S,C618Y和Y606C突变临床表型不确定。遗传性甲状腺髓样癌患者平均诊断年龄小于散发性甲状腺髓样癌患者(34.7±13.8vs．44.8±10.9yr,P=0.003)。多因素Logistic回归分析显示,RET基因突变等级是影响遗传性甲状腺髓样癌初治分期的唯一独立危险因素。结论：我国遗传性甲状腺髓样癌患者存在RET基因10外显606、618密码子、11外显子634密码子以及13外显子790密码子的错义突变。其中11外显子634密码子突变所占比例最高,对应临床表型为MEN2A。RET基因突变等级是影响遗传性甲状腺髓样癌初治分期的唯一独立危险因素。建议对于所有甲状腺髓样癌患者开展RET基因种系突变筛查,初步筛查可以针对10、11、13和15、16外显子更具效价比。