论文部分内容阅读
[摘要]作为最常用的注射用软组织填充剂，透明质酸可通过代替丢失的组织体积并填充、撑平粗糙的皱纹，以帮助恢复年轻的外貌。但在大量的临床实践中，难免会遇到注射相关的不良反应，甚至是血管栓塞等严重并发症。掌握透明质酸注射填充的不良反应及处理方法，在临床操作中具有重要的意义，本文将常见的不良反应及处理方法逐一进行总结，包括注射反应、丁达尔现象、结节和隆起、充填物迁移、感染、过敏反应、炎性肉芽肿和血管栓塞，并重点阐述了透明质酸酶在多种不良反应中的应用和血管栓塞的防治方法。
[关键词]透明质酸;注射填充;不良反应;透明质酸酶;血管栓塞
[中图分类号]R622 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2020）01-0049-06
The Adverse Effects and Managements of Hyaluronic Acid-based Filler Injections
YIN Yue， LI Tong， YANG Qing， XUE Ping，DOU Wen-jie，MA Qiao-xin，FAN Xing
（Department of Plastic Surgery， the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University， Xi’an 710032，Shaanxi，China）
Abstract： As the most commonly used injectable soft tissue fillers， hyaluronic acid-based fillers can be used to restore a semblance of youth through the replacement of lost tissue volume and the filling and effacement of coarse wrinkles. Therefore， in a lot of clinical practice， injection-related adverse effects are inevitable， even some severe complications such as vascular thrombosis. It is of great significance to grasp the adverse effects and managements of HA-based filler injections， which were reviewed in this paper， including reactions to injection， Tyndall Effect， nodules and bulges， migration of fillers， infections， anaphylactic reactions， inflammatory granuloma and vascular thrombosis. We highlighted the application of hyaluronidase in several adverse effects and the prevention and management of vascular thrombosis.
Key words： hyaluronic acid; filler injection; adverse effect; hyaluronidase; vascular thrombosis
透明質酸是一种天然糖胺聚糖，为真皮细胞外基质的主要成分。作为一种暂时的软组织填充剂，透明质酸可单独使用或与其他美容操作联合使用，以进行除皱和修复由衰老、脂肪萎缩或其他原因造成的组织体积丢失，同时治疗后还可提供一种自然的外观和触感。这些特点加上发生不良反应的风险相对较低，使得含有透明质酸的填充剂已成为世界上最常用的注射用软组织填充剂。透明质酸填充注射最常见的不良反应均为短暂且轻微的，扇形注射、快速注射（>0.3ml/min）及大体积注射可增加不良反应的发生率[1]。尽管多数不良反应均为一过性或可逆的，但不可忽视严重并发症如过敏性休克、血管栓塞的发生，注射医师应牢记并发症的急救和处理方法，一旦发生，应及时处理，以最大限度地避免症状恶化及减少后遗症[2]。
1 注射反应
注射填充后局部皮肤的非过敏性反应非常常见，几乎每个接受注射者都会经历，包括疼痛、瘀斑、水肿及红斑等，但一般会在数日内消退而不需要特殊处理[3]（见图1）。有研究显示，透明质酸较胶原蛋白会引起更多的肿胀和瘀斑，是因为其与肝素有相似的结构，具有一定的抗凝效应[4-5]。
这类反应一般可通过术前表皮麻醉、注射后冰敷、按压缓解，如在注射过程中发现针眼处出血较多，应延长按压时间，止血后再行注射，以避免瘀青扩大。注射医师应熟悉血管解剖，操作时尽量避开可能穿刺到的动脉以及从皮肤表面可见的静脉，也可使用细针或钝针以减少出血。
2 丁达尔现象
当一束光线透过胶体，从入射光的垂直方向可以观察到胶体里出现的一条光亮的“通路”，这种现象叫丁达尔现象，也叫丁达尔效应（Tyndall effect）。这条光亮的“通路”是由于胶体粒子对光线散射形成的，在物理学上丁达尔效应是区分胶体和溶液的一种常用方法。在接受透明质酸注射填充的部位，如果注射了过量的填充剂且层次偏浅，尤其在皮肤菲薄的部位，则容易发生丁达尔现象，外观呈淡蓝、紫色等色泽改变[6-9]，影响容貌，多于注射后数日内出现，可持续至透明质酸吸收（见图2）。有些患者会合并出现注射部位隆起的现象，而使得外观的改变更加明显，这将大大降低患者的满意度。 为避免此现象发生，注射时应严格掌握透明质酸的剂量，不可过度矫正，同时要注意注射层次，尤其在皮肤菲薄处如眶下区，要特别注意，填充层次不可过浅。一旦发生丁达尔现象，可局部注射透明质酸酶降解，如症状较轻或对容貌影响较小，也可进行局部热敷、近红外光、射频等物理治疗，加速其自然吸收。
3 结节和隆起
结节和隆起一般由填充剂注射过多引起，可以是总量过多，更多的是局部浅层组织内注射剂量过多，导致了皮肤表面不平整、隆起或组织内部形成结节[10]。如果注射层次过浅，加之医师经验不足，很容易发生此类情况，同时由于面部肌肉运动挤压，也可将填充物推挤导致堆积形成条索状或结节状隆起（见图3）。皮肤浅层的透明质酸堆积往往难以消退，有时可能伴有自体组织增生，少数患者可能在接受注射的数年后仍能在皮下触摸到明显的结节，严重影响外观，需要手术取出[11]。
透明质酸质地较粘稠，容易在局部堆积，因此，注射时应遵循“宁少勿多”的原则，尤其在皮肤浅层，可采用“多点少量”法，以避免透明质酸在局部过多聚集。初学者应避免在填充难度较大的部位，如眶周、眉间进行注射，同时尽量选用较粗针头，如将30G针头更换为27G针头，避免由推注压力过大造成的填充剂节段性排出。注射后应充分按摩注射部位，使填充物均匀分布，如果在注射过程中发现剂量过大，应立即进行按摩，如效果不佳可在术后进行热敷、射频等物理治疗以加快透明质酸的弥散和吸收。
对于经上述方法处理效果不佳且严重影响外观的结节和隆起，可用透明质酸酶局部注射降解[6-7，12-17]。透明质酸酶的最佳使用剂量尚不明确，文献报道的剂量从每个注射部位5U到75U不等。在一项随机试验中，10U透明质酸酶可有效分解注射入前臂皮肤的透明质酸[17]。注射后应按摩局部促进酶在组织中扩散，一般在注射后30min左右可看到包块缩小或软化。留观1h以后，如發现溶解不足可及时追加。由于注射后1～2d可发生持续溶解效应，因此，针对一些明显凹陷部位填充后出现的局限性结节，建议即刻溶解结节效果达到90%即可，以避免填充效果满意的部位受到酶的浸润导致过度溶解，而重新出现凹陷。
4 充填物迁移
面部透明质酸注射后发生迁移一般多由肌肉运动挤压推挤造成，尤其多见于鼻唇沟、口唇、颞部等活动频繁的部位，而注射在组织疏松部位的透明质酸更容易发生迁移，注射在真皮内或深筋膜层则不易迁移。减少单个部位同一层次的填充剂量也是减少移位的重要方法（见图4）。
对于部分患者，为减少透明质酸移位，可根据具体情况在注射前1周，对面部活动频繁的肌肉如鼻肌、皱眉肌、降眉间肌、提上唇鼻翼肌等行肉毒杆菌毒素注射，以减少肌肉运动，减轻对充填物的推挤[18-21]。注射时应尽量分层注射，每个点少量注射，以降低透明质酸的活动度，同时应避免在组织疏松处大量填充。注射完成后应嘱患者数日内减少注射区的面部活动，必要时可贴胶布固定1～2d。对于已发生的充填物迁移，处理方法同注射过量。
5 感染
注射填充后发生感染可由病原体直接侵入人体造成，细菌感染最为常见，也可能发生病毒感染，而真菌感染较为罕见。有些细菌如表皮葡萄球菌会产生一种聚合物形成生物膜，将菌体包裹在内，逃避机体免疫系统和药物的攻击，造成持续性感染[22]。而在临床中，这种感染的细菌培养往往呈阴性，很容易误诊为过敏反应，错误地使用激素治疗导致感染可持续数月之久[23]。甚至有极少数患者会在注射数周后才发生感染，极易误诊，需认真鉴别[24]。
造成感染的原因可能为注射过程中没有严格执行无菌操作，细菌直接从注射部位侵入皮肤（见图5），也可能为透明质酸栓塞血管导致皮肤血供障碍，使组织失活，产生继发感染。还有一些患者在不正规的美容场所接受了来源不明或受到污染的药品注射，发生了皮肤软组织感染（见图6）。
注：A～B.就诊当日，给予规范抗感染治疗后局部透明质酸酶注射;C～D.透明质酸酶注射后1周（女，27岁，非正规医疗机构接受鼻部“透明质酸”填充后2d出现鼻部肿胀，压痛。外院青霉素静滴1周未见好转，鼻根部出现脓点、破溃）
避免注射后感染，须遵循在正规医疗整形美容机构，由有资质的医师注射来源可靠的正规药品的原则，在注射过程中医师应严格执行无菌操作。发生感染后应及时对症处理，如为细菌感染，应局部外用抗生素软膏，必要时口服或静脉应用头孢类广谱抗生素足疗程治疗，或根据药敏试验选择敏感抗生素，严重时需行脓肿切开引流。如发生病毒感染，也需进行抗病毒治疗，必要时使用抗生素预防继发细菌感染，对于口唇疱疹，可刺破水泡，外涂抗病毒软膏。由血管栓塞造成的继发感染，除及时处理血管栓塞外，应局部外用抗生素软膏，严重时可全身用药。
需要注意的是，在感染急性期，禁止使用透明质酸酶局部注射，因为透明质酸酶可导致感染的扩散。在行脓肿抽吸引流时，尤其在面部三角区，应避免用力挤压，以防脓液扩散或通过破损血管进入血液，造成感染范围扩大。
6 过敏反应
由于透明质酸为人体组织中固有成分，具有良好的组织相容性，一般不会发生过敏反应，偶有发生，多为轻度或局部反应，表现为注射部位不同程度和形态的皮疹、水肿等，可伴瘙痒等症状（见图7）。但仍需注意极少数患者可能出现严重的过敏性休克，危及生命，必须及时抢救。
对于局部过敏反应，可外用激素或免疫抑制剂对症处理，严重时可全身用药，如上述方法均效果不佳，可考虑局部注射激素治疗。虽然过敏性休克极为罕见，但注射场所内仍需常备肾上腺素、激素、气管切开包及氧气等急救物品，一旦发生，立刻实施抢救。
注：A.女，28岁，在笔者科室行双侧颞部、泪沟、苹果肌、上睑透明质酸注射填充后3d，出现双上睑水肿，面中部粟丘疹，自觉瘙痒，诉注射后当天有进食大量辛辣刺激食物史。给予口服氯雷他定片，皮疹处外用他克莫司软膏治疗;B.4周后再次行鼻部、颊部、口角纹、颏部同品牌同批次透明质酸产品注射填充，忌食辛辣刺激食物5d，未发生过敏反应 7 炎性肉芽肿
肉芽肿是一种迟发性超敏反应所致的炎症，是由T细胞为主、巨噬细胞或肥大细胞参与的免疫反应，可导致组织增生而引起局限性结节。透明质酸作为一种异物，进入人体后可刺激周围结缔组织发生一系列免疫反应，导致胶原沉积、对填充物的吞噬作用以及真皮层内含有组织细胞和多核巨细胞的肉芽肿形成。炎性肉芽肿多发生于透明质酸注射后5～15个月，少数患者甚至数年后才出现，表现为单个或多个皮下硬结，有时可呈面部弥散性水肿和红斑[25]（见图8）。
透明质酸极少引发肉芽肿性反应，有研究显示仅0.02%的治疗会发生此类反应，且发生的风险可能因产品类型而不同[26]，目前也没有针对性较强的预防方法，可在注射前仔细询问病史，有无感染、过敏或免疫力低下、对透明质酸类药品的过敏史等，尽量避免对处于高敏状态的患者进行透明质酸注射。发生炎性肉芽肿后，初期可口服糖皮质激素，疗效不佳者可行局部激素注射治疗，应将药物注射在结节内，推注时应感到明显阻力，待阻力减小时停止推注，待结节缩小，压痛、红斑等减轻后可继续在皮损内注射透明质酸酶，以期使结节完全消失[27-28]。
8 血管栓塞
血管栓塞是透明质酸注射的严重不良反应，面部浅层动脉栓塞较为常见，如由滑车上动脉供血的眉间区、由角动脉供血的鼻翼区，可发生皮肤坏死[29-31]，也可发生眼动脉、颅内动脉的栓塞，导致组织坏死、失明、偏瘫甚至危及生命[32]。在注射过程中，如发生浅层动脉栓塞，多数情况下患者会感到剧烈的尖锐疼痛，受累区域皮肤地图状发白，或延迟性钝痛，受累皮肤呈蓝紫色，典型的转归为皮肤的红肿、化脓、焦痂，最终遗留瘢痕。
血管栓塞重在预防，首先注射医师应加强解剖知识的学习，熟练掌握面部血管分布及走形，提高注射技术。注射时应避免用力推注以及在一个位点注射过多透明质酸，用可推动的最小力量推注所需要的最小剂量，减少透明质酸被挤入血管的几率。在针头的选择上，进行眶周、颞部、鼻部等高危区域注射时应尽量选用钝针，减少刺破血管的几率，如使用锐针应避免反复穿刺。同时，应避免使用过细的针头，如30G针头，因为用含有填充剂的细针头做回抽是无效的，有实验表明用含有透明质酸的27G针头回抽，如果针头处于血管内，可以看到针头处回血。每位接受填充注射的患者在治疗完毕后应至少留院观察30min，尤其对于老年、末梢循环差、外伤及有手术史的高危患者，应更加小心，注射后严密随访数日[27]。有些医师会在局麻药中加入副肾上腺素，使局部血管收缩，减小针头刺入血管的几率，但笔者并不建议这样做，尤其对于经验不足者，因为副肾上腺素可造成局部血管收缩皮肤发白，使得医师很难判断这种皮肤发白是副肾上腺素造成的还是血管栓塞所致，从而延误了对血管栓塞的治疗时机。
在注射过程中一旦发现或怀疑有血管栓塞，应立即停止注射，可尽量抽出部分填充物，并立即以透明质酸酶在受累区域内注射降解，局部进行热敷和按摩，局部使用硝酸甘油制剂扩血管[29，33，34]，阿司匹林300mg嚼服，地塞米松20mg静推[35]，必要时可用低分子肝素抗凝治疗[36]，如有视力异常或神经系统症状，立即吸氧紧急转送眼科或神经内科救治。在后续治疗中，应继续使用扩血管、抗凝的药物，有条件时进行高压氧治疗，受累皮肤外用抗生素软膏预防或治疗已发生的感染，局部外用促进组织愈合生长的药物，如：表皮生长因子（见图9）。受累皮肤如遗留瘢痕，可用二氧化碳点阵激光等对瘢痕有治疗效果的光电设备进行治疗。对于有其他系统受累的患者，应继续相关专科治疗。
9 小结
尽管透明质酸填充注射的不良反应多数是可逆的，但医师应注重专业知识的学习，不断提高自身的注射技术，规范操作，牢记各种不良反应的处理方法，并时刻保持警惕，避免严重并发症的发生。在实施注射前，应与患者保持良好有效的沟通，充分讲解可能发生的不良反应及处理方法，取得患者的配合，并积极询问病史，对患者进行全面评估，尽可能排除高危或不适合接受填充注射的患者。在注射的过程中也应与患者保持必要的交流，以便在第一时间发现不良反应，及时处理，避免症状的扩大和恶化。
透明质酸酶在多种并发症的治疗中均有应用，需要特别注意的是，在血管栓塞发生后，应尽早使用，并在受累区域内多点注射，可以有效改善患者的预后，而在24h之后注射透明质酸酶则不能起到改善预后的效果[34]。透明质酸酶耐受性良好，极少发生局部注射反应，且荨麻疹、血管性水肿或全身性过敏反應也很罕见[37]，可在注射前行点刺试验以评估速发型超敏反应的风险[38]。但是，在出现了血管栓塞的情况下，还是要尽早尽快为患者注射透明质酸酶来控制栓塞的恶化和并发症的产生，并做好过敏反应的应急处理。
[参考文献]
[1]Glogau RG，Kane MA.Effect of injection techniques on the rate of local adverse events in patients implanted with nonanimal hyaluronic acid gel dermal fillers[J]. Dermatol Surg，2008，34 Suppl 1：S105-109.
[2]Palmieri B，Monaco M，Capone S.Complications caused by using facial fillers[J]. Dermatol Exper，2010，2 Suppl 2：1-11.
[3]Pollack SV.Some new injectable dermal filler materials： hylaform， restylane and artecoll[J].J Cutan Med Surg，1999，（Suppl 4）：527-532. [4]Barbucci R，Lamponi S，Magnani A，et al.The influence of molecular weight on the biological activity of heparinlike sulphated hyaluronic acids[J].Biomaterials， 1998，19（7-9）：801-806.
[5]Pandolfi M，Hedner U.The effect of sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulphate onthe coagulation system invitro[J].Ophthalmology， 1984，91（7）：864-866.
[6]Requena L，Requena C，Christensen L，et al.Adverse reactions to injectable soft tissue fillers[J].J Am Acad Dermatol，2011，64（1）：1.
[7]Hirsch RJ，Narurkar V，Carruthers J.Management of injected hyaluronic acid induced Tyndall effects[J].Lasers Surg Med，2006，38（3）：202.
[8]Douse-Dean T，Jacob CI. Fast and easy treatment for reduction of the Tyndall effect secondary to cosmetic use of hyaluronic acid[J].J Drugs Dermatol，2008，7（3）：281.
[9]Sclafani AP，Fagien S.Treatment of injectable soft tissue filler complications[J]. Dermatol Surg，2009，35 Suppl 2：1672-1680.
[10]Requena L，Requena C，Christensen L，et al.Adverse reactions to injectable soft tissue fillers[J].J Am Acad Dermatol，2011，64（1）：1-34.
[11]Park TH，Seo SW，Kim JK，et al.Clinical experience with Hyaluronic acid-filler complications[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64（7）：892-896.
[12]Brody HJ.Use of hyaluronidase in the treatment of granulomatous hyaluronic acid reactions or unwanted hyaluronic acid misplacement[J].Dermatol Surg，2005，31（8 Pt 1）：893.
[13]Soparkar CN，Patrinely JR，Tschen J.Erasing restylane[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2004，20（4）：317.
[14]Goldberg RA，Fiaschetti D.Filling the periorbital hollows with hyaluronic acid gel： initial experience with 244 injections[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2006， 22（5）：335.
[15]Hirsch RJ，Brody HJ，Carruthers JD.Hyaluronidase in the office： a necessity for every dermasurgeon that injects hyaluronic acid[J].J Cosmet Laser Ther，2007， 9（3）：182.
[16]Pierre A， Levy PM. Hyaluronidase offers an efficacious treatment for inaesthetic hyaluronic acid overcorrection[J].J Cosmet Dermatol，2007，6（3）：159.
[17]Vartanian AJ，Frankel AS，Rubin MG.Injected hyaluronidase reduces restylane-mediated cutaneous augmentation[J].Arch Facial Plast Surg，2005， 7（4）：231.
[18]Coleman KR，Carruthers J.Combination therapy with BOTOX and fillers： the new rejuvnation paradigm[J].Dermatol Ther，2006，19（3）：177.
[19]Fagien S.Botox for the treatment of dynamic and hyperkinetic facial lines and furrows： adjunctive use in facial aesthetic surgery[J].Plast Reconstr Surg，1999， 103（2）：701. [20]Fagien S，Brandt FS.Primary and adjunctive use of botulinum toxin type A （Botox） in facial aesthetic surgery：beyond the glabella[J].Clin Plast Surg，2001，28（1）：127.
[21]Carruthers J，Carruthers A，Maberley D.Deep resting glabellar rhytides respond to BTX-A and Hylan B[J].Dermatol Surg，2003，29（5）：539.
[22]Schoenfelder SM，Lange C，Eckart M，et al.Successthrough diversity-how Staphylococcus epidermidisestablishes as a nosocomial pathogen[J].Int J Med Microbiol，2010，300（6）：380-386.
[23]Sadashivaiah AB，Mysore V.Biofilms：their role in dermalfillers[J].J Cutan Aesthet Surg，2010，3（1）：20-22.
[24]Heim N，Faron A，Wiedemeyer V，et al.Delayed infection after upper lip augmentation with absorbable hyaluronic acid filler[J].Handchir Mikrochir Plast Chir，2015，47（4）：268-270.
[25]Juhász ML，Marmur ES.Temporal fossa defects： techniques for injecting hyaluronic acid fillerand complications after hyaluronic acid filler injection[J].J Cosmet Dermatol，2015，14（3）：254-259.
[26]Artzi O，Loizides C，Verner I，et al.Resistant and recurrent late reaction to hyaluronic acid-based gel[J].Dermatol Surg，2016，42（1）：31-37.
[27]吳溯帆.注射美容整形技术[M].杭州：浙江科学技术出版社，2015：321.
[28] Alsaad SM， Fabi SG， Goldman MP. Granulomatous reaction to hyaluronic acid： a case series and review of the literature[J]. Dermatol Surg， 2012， 38（2）：271-276.
[29]Glaich AS，Cohen JL，Goldberg LH.Injection necrosis of the glabella： protocol for prevention and treatment after use ofdermal fillers[J].Dermatol Surg，2006， 32：276-281.
[30]Burt B，Nakra T，Isaacs DK，et al.Alar necrosis after facial injection of hyaluronic acid[J].Plast Reconstr Surg，2010，125（5）：199e-200e.
[31]Inoue K，Sato K，Matsumoto D，et al.Arterial embolization and skin necrosis of the nasal ala following injection of dermal fillers[J].Plast Reconstr Surg，2008， 121（3）：127e-128e.
[32]Colcman SR.Cross-linked hyaluronic acid fillers[J].Plast Reconstr Surg，2006， 117（2）：661-665.
[33]Hirsch RJ，Cohen JL，Carruthers JD.Successful management of an unusual presentation of impending necrosis following a hyaluronic acid injection embolus and a proposed algorithm for management with hyaluronidase[J].Dermatol Surg，2007， 33（3）：357.
[34]Kim DW，Yoon ES，Ji YH，et al.Vascular complications of hyaluronic acid fillers and the role of hyaluronidase in management[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011， 64（12）：1590-1595.
[35] Fan X， Dong M， Li T， et al. Two cases of adverse reactions of hyaluronic acid-based filler injections[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open， 2016， 4：e1112.
[36] Kang MS， Park ES， Shin HS， et al. Skin necrosis of the nasal ala after injection of dermal fillers[J]. Dermatol Surg， 2011， 37（3）：375.
[37]Lee A，Grummer SE，Kriegel D，et al.Hyaluronidase[J].Dermatol Surg，2010， 36（7）：1071.
[38]Andre P，Fléchet ML.Angioedema after ovine hyaluronidase injection for treating hyaluronic acid overcorrection[J].J Cosmet Dermatol，2008，7（2）：136.
[收稿日期]2019-02-26
本文引用格式：殷悦，李潼，杨青，等.透明质酸注射填充的不良反应及处理[J].中国美容医学，2020，29（1）：49-54.
[关键词]透明质酸;注射填充;不良反应;透明质酸酶;血管栓塞
[中图分类号]R622 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2020）01-0049-06
The Adverse Effects and Managements of Hyaluronic Acid-based Filler Injections
YIN Yue， LI Tong， YANG Qing， XUE Ping，DOU Wen-jie，MA Qiao-xin，FAN Xing
（Department of Plastic Surgery， the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University， Xi’an 710032，Shaanxi，China）
Abstract： As the most commonly used injectable soft tissue fillers， hyaluronic acid-based fillers can be used to restore a semblance of youth through the replacement of lost tissue volume and the filling and effacement of coarse wrinkles. Therefore， in a lot of clinical practice， injection-related adverse effects are inevitable， even some severe complications such as vascular thrombosis. It is of great significance to grasp the adverse effects and managements of HA-based filler injections， which were reviewed in this paper， including reactions to injection， Tyndall Effect， nodules and bulges， migration of fillers， infections， anaphylactic reactions， inflammatory granuloma and vascular thrombosis. We highlighted the application of hyaluronidase in several adverse effects and the prevention and management of vascular thrombosis.
Key words： hyaluronic acid; filler injection; adverse effect; hyaluronidase; vascular thrombosis
透明質酸是一种天然糖胺聚糖，为真皮细胞外基质的主要成分。作为一种暂时的软组织填充剂，透明质酸可单独使用或与其他美容操作联合使用，以进行除皱和修复由衰老、脂肪萎缩或其他原因造成的组织体积丢失，同时治疗后还可提供一种自然的外观和触感。这些特点加上发生不良反应的风险相对较低，使得含有透明质酸的填充剂已成为世界上最常用的注射用软组织填充剂。透明质酸填充注射最常见的不良反应均为短暂且轻微的，扇形注射、快速注射（>0.3ml/min）及大体积注射可增加不良反应的发生率[1]。尽管多数不良反应均为一过性或可逆的，但不可忽视严重并发症如过敏性休克、血管栓塞的发生，注射医师应牢记并发症的急救和处理方法，一旦发生，应及时处理，以最大限度地避免症状恶化及减少后遗症[2]。
1 注射反应
注射填充后局部皮肤的非过敏性反应非常常见，几乎每个接受注射者都会经历，包括疼痛、瘀斑、水肿及红斑等，但一般会在数日内消退而不需要特殊处理[3]（见图1）。有研究显示，透明质酸较胶原蛋白会引起更多的肿胀和瘀斑，是因为其与肝素有相似的结构，具有一定的抗凝效应[4-5]。
这类反应一般可通过术前表皮麻醉、注射后冰敷、按压缓解，如在注射过程中发现针眼处出血较多，应延长按压时间，止血后再行注射，以避免瘀青扩大。注射医师应熟悉血管解剖，操作时尽量避开可能穿刺到的动脉以及从皮肤表面可见的静脉，也可使用细针或钝针以减少出血。
2 丁达尔现象
当一束光线透过胶体，从入射光的垂直方向可以观察到胶体里出现的一条光亮的“通路”，这种现象叫丁达尔现象，也叫丁达尔效应（Tyndall effect）。这条光亮的“通路”是由于胶体粒子对光线散射形成的，在物理学上丁达尔效应是区分胶体和溶液的一种常用方法。在接受透明质酸注射填充的部位，如果注射了过量的填充剂且层次偏浅，尤其在皮肤菲薄的部位，则容易发生丁达尔现象，外观呈淡蓝、紫色等色泽改变[6-9]，影响容貌，多于注射后数日内出现，可持续至透明质酸吸收（见图2）。有些患者会合并出现注射部位隆起的现象，而使得外观的改变更加明显，这将大大降低患者的满意度。 为避免此现象发生，注射时应严格掌握透明质酸的剂量，不可过度矫正，同时要注意注射层次，尤其在皮肤菲薄处如眶下区，要特别注意，填充层次不可过浅。一旦发生丁达尔现象，可局部注射透明质酸酶降解，如症状较轻或对容貌影响较小，也可进行局部热敷、近红外光、射频等物理治疗，加速其自然吸收。
3 结节和隆起
结节和隆起一般由填充剂注射过多引起，可以是总量过多，更多的是局部浅层组织内注射剂量过多，导致了皮肤表面不平整、隆起或组织内部形成结节[10]。如果注射层次过浅，加之医师经验不足，很容易发生此类情况，同时由于面部肌肉运动挤压，也可将填充物推挤导致堆积形成条索状或结节状隆起（见图3）。皮肤浅层的透明质酸堆积往往难以消退，有时可能伴有自体组织增生，少数患者可能在接受注射的数年后仍能在皮下触摸到明显的结节，严重影响外观，需要手术取出[11]。
透明质酸质地较粘稠，容易在局部堆积，因此，注射时应遵循“宁少勿多”的原则，尤其在皮肤浅层，可采用“多点少量”法，以避免透明质酸在局部过多聚集。初学者应避免在填充难度较大的部位，如眶周、眉间进行注射，同时尽量选用较粗针头，如将30G针头更换为27G针头，避免由推注压力过大造成的填充剂节段性排出。注射后应充分按摩注射部位，使填充物均匀分布，如果在注射过程中发现剂量过大，应立即进行按摩，如效果不佳可在术后进行热敷、射频等物理治疗以加快透明质酸的弥散和吸收。
对于经上述方法处理效果不佳且严重影响外观的结节和隆起，可用透明质酸酶局部注射降解[6-7，12-17]。透明质酸酶的最佳使用剂量尚不明确，文献报道的剂量从每个注射部位5U到75U不等。在一项随机试验中，10U透明质酸酶可有效分解注射入前臂皮肤的透明质酸[17]。注射后应按摩局部促进酶在组织中扩散，一般在注射后30min左右可看到包块缩小或软化。留观1h以后，如發现溶解不足可及时追加。由于注射后1～2d可发生持续溶解效应，因此，针对一些明显凹陷部位填充后出现的局限性结节，建议即刻溶解结节效果达到90%即可，以避免填充效果满意的部位受到酶的浸润导致过度溶解，而重新出现凹陷。
4 充填物迁移
面部透明质酸注射后发生迁移一般多由肌肉运动挤压推挤造成，尤其多见于鼻唇沟、口唇、颞部等活动频繁的部位，而注射在组织疏松部位的透明质酸更容易发生迁移，注射在真皮内或深筋膜层则不易迁移。减少单个部位同一层次的填充剂量也是减少移位的重要方法（见图4）。
对于部分患者，为减少透明质酸移位，可根据具体情况在注射前1周，对面部活动频繁的肌肉如鼻肌、皱眉肌、降眉间肌、提上唇鼻翼肌等行肉毒杆菌毒素注射，以减少肌肉运动，减轻对充填物的推挤[18-21]。注射时应尽量分层注射，每个点少量注射，以降低透明质酸的活动度，同时应避免在组织疏松处大量填充。注射完成后应嘱患者数日内减少注射区的面部活动，必要时可贴胶布固定1～2d。对于已发生的充填物迁移，处理方法同注射过量。
5 感染
注射填充后发生感染可由病原体直接侵入人体造成，细菌感染最为常见，也可能发生病毒感染，而真菌感染较为罕见。有些细菌如表皮葡萄球菌会产生一种聚合物形成生物膜，将菌体包裹在内，逃避机体免疫系统和药物的攻击，造成持续性感染[22]。而在临床中，这种感染的细菌培养往往呈阴性，很容易误诊为过敏反应，错误地使用激素治疗导致感染可持续数月之久[23]。甚至有极少数患者会在注射数周后才发生感染，极易误诊，需认真鉴别[24]。
造成感染的原因可能为注射过程中没有严格执行无菌操作，细菌直接从注射部位侵入皮肤（见图5），也可能为透明质酸栓塞血管导致皮肤血供障碍，使组织失活，产生继发感染。还有一些患者在不正规的美容场所接受了来源不明或受到污染的药品注射，发生了皮肤软组织感染（见图6）。
注：A～B.就诊当日，给予规范抗感染治疗后局部透明质酸酶注射;C～D.透明质酸酶注射后1周（女，27岁，非正规医疗机构接受鼻部“透明质酸”填充后2d出现鼻部肿胀，压痛。外院青霉素静滴1周未见好转，鼻根部出现脓点、破溃）
避免注射后感染，须遵循在正规医疗整形美容机构，由有资质的医师注射来源可靠的正规药品的原则，在注射过程中医师应严格执行无菌操作。发生感染后应及时对症处理，如为细菌感染，应局部外用抗生素软膏，必要时口服或静脉应用头孢类广谱抗生素足疗程治疗，或根据药敏试验选择敏感抗生素，严重时需行脓肿切开引流。如发生病毒感染，也需进行抗病毒治疗，必要时使用抗生素预防继发细菌感染，对于口唇疱疹，可刺破水泡，外涂抗病毒软膏。由血管栓塞造成的继发感染，除及时处理血管栓塞外，应局部外用抗生素软膏，严重时可全身用药。
需要注意的是，在感染急性期，禁止使用透明质酸酶局部注射，因为透明质酸酶可导致感染的扩散。在行脓肿抽吸引流时，尤其在面部三角区，应避免用力挤压，以防脓液扩散或通过破损血管进入血液，造成感染范围扩大。
6 过敏反应
由于透明质酸为人体组织中固有成分，具有良好的组织相容性，一般不会发生过敏反应，偶有发生，多为轻度或局部反应，表现为注射部位不同程度和形态的皮疹、水肿等，可伴瘙痒等症状（见图7）。但仍需注意极少数患者可能出现严重的过敏性休克，危及生命，必须及时抢救。
对于局部过敏反应，可外用激素或免疫抑制剂对症处理，严重时可全身用药，如上述方法均效果不佳，可考虑局部注射激素治疗。虽然过敏性休克极为罕见，但注射场所内仍需常备肾上腺素、激素、气管切开包及氧气等急救物品，一旦发生，立刻实施抢救。
注：A.女，28岁，在笔者科室行双侧颞部、泪沟、苹果肌、上睑透明质酸注射填充后3d，出现双上睑水肿，面中部粟丘疹，自觉瘙痒，诉注射后当天有进食大量辛辣刺激食物史。给予口服氯雷他定片，皮疹处外用他克莫司软膏治疗;B.4周后再次行鼻部、颊部、口角纹、颏部同品牌同批次透明质酸产品注射填充，忌食辛辣刺激食物5d，未发生过敏反应 7 炎性肉芽肿
肉芽肿是一种迟发性超敏反应所致的炎症，是由T细胞为主、巨噬细胞或肥大细胞参与的免疫反应，可导致组织增生而引起局限性结节。透明质酸作为一种异物，进入人体后可刺激周围结缔组织发生一系列免疫反应，导致胶原沉积、对填充物的吞噬作用以及真皮层内含有组织细胞和多核巨细胞的肉芽肿形成。炎性肉芽肿多发生于透明质酸注射后5～15个月，少数患者甚至数年后才出现，表现为单个或多个皮下硬结，有时可呈面部弥散性水肿和红斑[25]（见图8）。
透明质酸极少引发肉芽肿性反应，有研究显示仅0.02%的治疗会发生此类反应，且发生的风险可能因产品类型而不同[26]，目前也没有针对性较强的预防方法，可在注射前仔细询问病史，有无感染、过敏或免疫力低下、对透明质酸类药品的过敏史等，尽量避免对处于高敏状态的患者进行透明质酸注射。发生炎性肉芽肿后，初期可口服糖皮质激素，疗效不佳者可行局部激素注射治疗，应将药物注射在结节内，推注时应感到明显阻力，待阻力减小时停止推注，待结节缩小，压痛、红斑等减轻后可继续在皮损内注射透明质酸酶，以期使结节完全消失[27-28]。
8 血管栓塞
血管栓塞是透明质酸注射的严重不良反应，面部浅层动脉栓塞较为常见，如由滑车上动脉供血的眉间区、由角动脉供血的鼻翼区，可发生皮肤坏死[29-31]，也可发生眼动脉、颅内动脉的栓塞，导致组织坏死、失明、偏瘫甚至危及生命[32]。在注射过程中，如发生浅层动脉栓塞，多数情况下患者会感到剧烈的尖锐疼痛，受累区域皮肤地图状发白，或延迟性钝痛，受累皮肤呈蓝紫色，典型的转归为皮肤的红肿、化脓、焦痂，最终遗留瘢痕。
血管栓塞重在预防，首先注射医师应加强解剖知识的学习，熟练掌握面部血管分布及走形，提高注射技术。注射时应避免用力推注以及在一个位点注射过多透明质酸，用可推动的最小力量推注所需要的最小剂量，减少透明质酸被挤入血管的几率。在针头的选择上，进行眶周、颞部、鼻部等高危区域注射时应尽量选用钝针，减少刺破血管的几率，如使用锐针应避免反复穿刺。同时，应避免使用过细的针头，如30G针头，因为用含有填充剂的细针头做回抽是无效的，有实验表明用含有透明质酸的27G针头回抽，如果针头处于血管内，可以看到针头处回血。每位接受填充注射的患者在治疗完毕后应至少留院观察30min，尤其对于老年、末梢循环差、外伤及有手术史的高危患者，应更加小心，注射后严密随访数日[27]。有些医师会在局麻药中加入副肾上腺素，使局部血管收缩，减小针头刺入血管的几率，但笔者并不建议这样做，尤其对于经验不足者，因为副肾上腺素可造成局部血管收缩皮肤发白，使得医师很难判断这种皮肤发白是副肾上腺素造成的还是血管栓塞所致，从而延误了对血管栓塞的治疗时机。
在注射过程中一旦发现或怀疑有血管栓塞，应立即停止注射，可尽量抽出部分填充物，并立即以透明质酸酶在受累区域内注射降解，局部进行热敷和按摩，局部使用硝酸甘油制剂扩血管[29，33，34]，阿司匹林300mg嚼服，地塞米松20mg静推[35]，必要时可用低分子肝素抗凝治疗[36]，如有视力异常或神经系统症状，立即吸氧紧急转送眼科或神经内科救治。在后续治疗中，应继续使用扩血管、抗凝的药物，有条件时进行高压氧治疗，受累皮肤外用抗生素软膏预防或治疗已发生的感染，局部外用促进组织愈合生长的药物，如：表皮生长因子（见图9）。受累皮肤如遗留瘢痕，可用二氧化碳点阵激光等对瘢痕有治疗效果的光电设备进行治疗。对于有其他系统受累的患者，应继续相关专科治疗。
9 小结
尽管透明质酸填充注射的不良反应多数是可逆的，但医师应注重专业知识的学习，不断提高自身的注射技术，规范操作，牢记各种不良反应的处理方法，并时刻保持警惕，避免严重并发症的发生。在实施注射前，应与患者保持良好有效的沟通，充分讲解可能发生的不良反应及处理方法，取得患者的配合，并积极询问病史，对患者进行全面评估，尽可能排除高危或不适合接受填充注射的患者。在注射的过程中也应与患者保持必要的交流，以便在第一时间发现不良反应，及时处理，避免症状的扩大和恶化。
透明质酸酶在多种并发症的治疗中均有应用，需要特别注意的是，在血管栓塞发生后，应尽早使用，并在受累区域内多点注射，可以有效改善患者的预后，而在24h之后注射透明质酸酶则不能起到改善预后的效果[34]。透明质酸酶耐受性良好，极少发生局部注射反应，且荨麻疹、血管性水肿或全身性过敏反應也很罕见[37]，可在注射前行点刺试验以评估速发型超敏反应的风险[38]。但是，在出现了血管栓塞的情况下，还是要尽早尽快为患者注射透明质酸酶来控制栓塞的恶化和并发症的产生，并做好过敏反应的应急处理。
[参考文献]
[1]Glogau RG，Kane MA.Effect of injection techniques on the rate of local adverse events in patients implanted with nonanimal hyaluronic acid gel dermal fillers[J]. Dermatol Surg，2008，34 Suppl 1：S105-109.
[2]Palmieri B，Monaco M，Capone S.Complications caused by using facial fillers[J]. Dermatol Exper，2010，2 Suppl 2：1-11.
[3]Pollack SV.Some new injectable dermal filler materials： hylaform， restylane and artecoll[J].J Cutan Med Surg，1999，（Suppl 4）：527-532. [4]Barbucci R，Lamponi S，Magnani A，et al.The influence of molecular weight on the biological activity of heparinlike sulphated hyaluronic acids[J].Biomaterials， 1998，19（7-9）：801-806.
[5]Pandolfi M，Hedner U.The effect of sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulphate onthe coagulation system invitro[J].Ophthalmology， 1984，91（7）：864-866.
[6]Requena L，Requena C，Christensen L，et al.Adverse reactions to injectable soft tissue fillers[J].J Am Acad Dermatol，2011，64（1）：1.
[7]Hirsch RJ，Narurkar V，Carruthers J.Management of injected hyaluronic acid induced Tyndall effects[J].Lasers Surg Med，2006，38（3）：202.
[8]Douse-Dean T，Jacob CI. Fast and easy treatment for reduction of the Tyndall effect secondary to cosmetic use of hyaluronic acid[J].J Drugs Dermatol，2008，7（3）：281.
[9]Sclafani AP，Fagien S.Treatment of injectable soft tissue filler complications[J]. Dermatol Surg，2009，35 Suppl 2：1672-1680.
[10]Requena L，Requena C，Christensen L，et al.Adverse reactions to injectable soft tissue fillers[J].J Am Acad Dermatol，2011，64（1）：1-34.
[11]Park TH，Seo SW，Kim JK，et al.Clinical experience with Hyaluronic acid-filler complications[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64（7）：892-896.
[12]Brody HJ.Use of hyaluronidase in the treatment of granulomatous hyaluronic acid reactions or unwanted hyaluronic acid misplacement[J].Dermatol Surg，2005，31（8 Pt 1）：893.
[13]Soparkar CN，Patrinely JR，Tschen J.Erasing restylane[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2004，20（4）：317.
[14]Goldberg RA，Fiaschetti D.Filling the periorbital hollows with hyaluronic acid gel： initial experience with 244 injections[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2006， 22（5）：335.
[15]Hirsch RJ，Brody HJ，Carruthers JD.Hyaluronidase in the office： a necessity for every dermasurgeon that injects hyaluronic acid[J].J Cosmet Laser Ther，2007， 9（3）：182.
[16]Pierre A， Levy PM. Hyaluronidase offers an efficacious treatment for inaesthetic hyaluronic acid overcorrection[J].J Cosmet Dermatol，2007，6（3）：159.
[17]Vartanian AJ，Frankel AS，Rubin MG.Injected hyaluronidase reduces restylane-mediated cutaneous augmentation[J].Arch Facial Plast Surg，2005， 7（4）：231.
[18]Coleman KR，Carruthers J.Combination therapy with BOTOX and fillers： the new rejuvnation paradigm[J].Dermatol Ther，2006，19（3）：177.
[19]Fagien S.Botox for the treatment of dynamic and hyperkinetic facial lines and furrows： adjunctive use in facial aesthetic surgery[J].Plast Reconstr Surg，1999， 103（2）：701. [20]Fagien S，Brandt FS.Primary and adjunctive use of botulinum toxin type A （Botox） in facial aesthetic surgery：beyond the glabella[J].Clin Plast Surg，2001，28（1）：127.
[21]Carruthers J，Carruthers A，Maberley D.Deep resting glabellar rhytides respond to BTX-A and Hylan B[J].Dermatol Surg，2003，29（5）：539.
[22]Schoenfelder SM，Lange C，Eckart M，et al.Successthrough diversity-how Staphylococcus epidermidisestablishes as a nosocomial pathogen[J].Int J Med Microbiol，2010，300（6）：380-386.
[23]Sadashivaiah AB，Mysore V.Biofilms：their role in dermalfillers[J].J Cutan Aesthet Surg，2010，3（1）：20-22.
[24]Heim N，Faron A，Wiedemeyer V，et al.Delayed infection after upper lip augmentation with absorbable hyaluronic acid filler[J].Handchir Mikrochir Plast Chir，2015，47（4）：268-270.
[25]Juhász ML，Marmur ES.Temporal fossa defects： techniques for injecting hyaluronic acid fillerand complications after hyaluronic acid filler injection[J].J Cosmet Dermatol，2015，14（3）：254-259.
[26]Artzi O，Loizides C，Verner I，et al.Resistant and recurrent late reaction to hyaluronic acid-based gel[J].Dermatol Surg，2016，42（1）：31-37.
[27]吳溯帆.注射美容整形技术[M].杭州：浙江科学技术出版社，2015：321.
[28] Alsaad SM， Fabi SG， Goldman MP. Granulomatous reaction to hyaluronic acid： a case series and review of the literature[J]. Dermatol Surg， 2012， 38（2）：271-276.
[29]Glaich AS，Cohen JL，Goldberg LH.Injection necrosis of the glabella： protocol for prevention and treatment after use ofdermal fillers[J].Dermatol Surg，2006， 32：276-281.
[30]Burt B，Nakra T，Isaacs DK，et al.Alar necrosis after facial injection of hyaluronic acid[J].Plast Reconstr Surg，2010，125（5）：199e-200e.
[31]Inoue K，Sato K，Matsumoto D，et al.Arterial embolization and skin necrosis of the nasal ala following injection of dermal fillers[J].Plast Reconstr Surg，2008， 121（3）：127e-128e.
[32]Colcman SR.Cross-linked hyaluronic acid fillers[J].Plast Reconstr Surg，2006， 117（2）：661-665.
[33]Hirsch RJ，Cohen JL，Carruthers JD.Successful management of an unusual presentation of impending necrosis following a hyaluronic acid injection embolus and a proposed algorithm for management with hyaluronidase[J].Dermatol Surg，2007， 33（3）：357.
[34]Kim DW，Yoon ES，Ji YH，et al.Vascular complications of hyaluronic acid fillers and the role of hyaluronidase in management[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011， 64（12）：1590-1595.
[35] Fan X， Dong M， Li T， et al. Two cases of adverse reactions of hyaluronic acid-based filler injections[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open， 2016， 4：e1112.
[36] Kang MS， Park ES， Shin HS， et al. Skin necrosis of the nasal ala after injection of dermal fillers[J]. Dermatol Surg， 2011， 37（3）：375.
[37]Lee A，Grummer SE，Kriegel D，et al.Hyaluronidase[J].Dermatol Surg，2010， 36（7）：1071.
[38]Andre P，Fléchet ML.Angioedema after ovine hyaluronidase injection for treating hyaluronic acid overcorrection[J].J Cosmet Dermatol，2008，7（2）：136.
[收稿日期]2019-02-26
本文引用格式：殷悦，李潼，杨青，等.透明质酸注射填充的不良反应及处理[J].中国美容医学，2020，29（1）：49-54.