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摘 要： 本文考察不同粒径的硼氢化钠对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原反应的影响。研究发现用四氢呋喃作为溶剂，NaBH 粒径在100-150目时，反应3-4 h，收率可达90%，同时该方法副反应少，操作简单，适合工业化生产。
关键词： 硼氢化钠 粒径 还原
匹伐他汀（Pitavastatin）是新一代人工合成的降血脂类药物，具有强效降脂、预防心血管疾病、抗炎、促进血管生成等多种药理作用，且与其他他汀类药物相比具有剂量小、毒性低、作用时间强、耐受性好和安全性好等特点，因而被称为“超级他汀”，具有广阔的市场前景[1]，[2]。本文主要研究合成匹伐他汀药物的关键中间体——2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇的合成。目前，其合成方法一般是将2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原为羟甲基制得（如图1）。文献报道一般采用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）或LiAlH为还原剂[3]，[4]，收率较高，但所用还原剂易燃易爆且价格昂贵，反应过程中需无水无氧操作、冰浴低温、惰气保护等苛刻条件，增加能耗和设备成本，同时还原反应后处理时产生大量废水，环境污染压力大。还有文献报道用KBH/ZnCl和KBH4/MgCl等还原体系合成2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇[5]，[6]，但KBH/ZnCl体系还原剂用量大，且收率较低；KBH/MgCl体系虽然克服了还原剂用量大的缺点，但使用混合溶剂，后处理繁琐，生产成本较高。以上这些方法均不适合工业化大规模生产。
我们选用硼氢化钠（NaBH）/MgCl还原体系还原2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，考察不同粒径的NaBH4对还原反应的影响，减少还原剂的用量而且操作大大简化，产品回收率高、质量好，具有较高的工业应用价值。NaBH作为一类经典的还原剂，被称为“万能还原剂”，具有使用方便、温和、价格低廉、性能稳定及选择性好的特点，使其在有机合成和工业中得到广泛应用。通常，NaBH的还原活性比较低，一般只能还原醛、酮和亚胺，不能还原羧基，然而研究开发的NaBH复合体系则可以有效实现这一还原，有关文献对此做了详细报道[7]。但NaBH的粒径对还原反应的影响鲜见文献报道。本文考察不同粒径的NaBH对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原反应的影响，确定最优反应条件，对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇工业化生产具有重要的指导意义。
1 .实验
1.1 主要试剂和仪器
仪器：岛津QP-2010裂解气质联用仪（电子轰击电离）；Bruker Advance 400型核磁共振仪（TMS作内标，CDC13 作溶剂）；WRS-1數字熔点仪（温度计未经校正）。
试剂： NaBH4为山东国邦药业生产，其他试剂均为市售AR。
1.2 2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯（2）的合成
按照相关文献[8]，以2-氨基-4？謖-氟二苯甲酮为原料，浓硫酸为催化剂与3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯缩合制得2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，收率90%，熔点124-126℃。MS-EI（m/z）：322。HNMR（400 MHz，CDCl3），δ（ppm）：0.90-1.04 （m，2H），1.25-1.30 （m，2H）， 2.50 （m，1H），4.65 （s，2H），7.05 -7.27 （6H，m），7.45-7.60 （1 H，m），7.80-7.90 （1 H，m）。
2 .结果与讨论
2.1 硼氢化钠粒径影响
NaBH4还原酯基一般用量大，需分批多次加入，操作不便，成本较高，反应速率慢，收率不高。通过考察不同粒径的NaBH4对还原酯类化合物的影响，发现粒径在一定范围内的NaBH能更有效地还原酯类化合物，且具有专一性。以四氢呋喃为溶剂，当n（化合物2）：n（NaBH）：n（无水氯化镁）=1：1：1时，NaBH粒径对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯的转化率有明显影响。其中NaBH粒径为50-100目时，因表面积较小，不能有效地和无水氯化镁形成络合物，还原能力较弱，即使延长反应时间，原料反应也不完全；粒径为100-150目时，原料能在3-4 h反应完全，且收率高，无明显副反应；粒径为150-200目时，原料反应完全，但出现副反应，收率降低；当粒径大于200目，反应30 min-1h完成，但喹啉环发生开环反应，收率只有50%。
2.2 无机盐
国内外文献报道了诸多路易斯酸都能有效增加NaBH的还原能力，扩大了NaBH的应用范围。本文考察了无水氯化镁、无水氯化锌、无水氯化铝三种无机盐对还原反应的影响。结果发现，三种无机盐都能有效增加NaBH的还原能力，但无水氯化锌、无水氯化铝极易吸潮，且价格较无水氯化镁高，综合考虑无水氯化镁更适合工业化应用。
2.3 反应溶剂
文献报道[9]，将2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原为羟甲基，一般采用四氢呋喃和甲苯混合溶剂，提高反应温度，使反应顺利进行，但四氢呋喃价格较高，且两种溶剂不能有效回收，增加生产成本；混合溶剂虽然提高了反应温度，但降低了溶剂极性，反应时间延长，既增加能耗，又降低设备利用率。通过改变NaBH4的粒径，增强了还原能力，以四氢呋喃为溶剂，回流反应3-4h，原料即可反应完全，后处理简单，产品纯度高，收率高。
3.结论
本文考察不同粒径的NaBH4对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原反应的影响，发现粒径为100-150目的NaBH4还原效果最好，反应步骤少，易于控制，同时环保，副反应少，收率高。进一步降低粒径，虽然能缩短反应时间，但副反应增多，具体原因还有待进一步研究。同时分析了无机盐和反应溶剂对还原反应的影响，综合考虑选择路易斯酸无水氯化镁作为催化剂和四氢呋喃作为反应溶剂，反应效果较好，本文研究工作具有较大的工业应用价值。 参考文献：
[1]杨建云，彭水芳，于锋.防治冠心病新药——匹伐他汀[J].药学与临床研究，2011，19（6）：534-537.
[2]张晶，周立君，栾天竹，等.匹伐他汀临床应用的最新进展[J].现代生物医學进展，2014，（12）：2383-2386.
[3]Suzuki M，Iwasaki H，Fujikawa Y，et al.Synthesis and biological evaluations of quinoline-based HMG-CoA reductase inhibitors[J].Bioorg.Med.Chem.，2001，9（10）：2727-2743.
[4]Takano S，Kamikubo T，Sugihara T，et al.Enantioconvergent synthesis of a promising HMG Co-A reductase inhibitor NK-104 from both enantiomers of epichlorohydrin[J].Tetrahedron： Asymmetry，1993，4（2）：201-204.
[5]蔡正艳，周伟澄.匹伐他汀钙的合成[J].中国医药工业杂志，2007，38（3）：177-180.
[6]Qiu Y C，Zhang F L，Zhang C Nian.A practical and efficient procedure for reduction of carboxylic acids and their derivatives： use of KBH4-MgCl2[J].Tetrahedron Lett.，2007，48（43）：7595-7598.
[7]Periasamy M，Thirumalaikumar？ M.Methods of enhancement of reactivity and selectivity of sodium borohydride for applications in organic synthesis[J].J.Organomet.Chem.，2000，609（1-2）：137-151.
[8]Fujikawa Y，Suzuki M，Iwasaki H，et al.Quino-linylheptenoic acid derivatives as anticholesteremics，their preparation，and formulations containing them[P].EP，304063，1989-02-22，（CA 1989，111：134010）.
[9]张福利，邱有春，张春年.2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇的制备方法[P].中华人民共和国发明专利，专利号：CN101381344A，公开日期：2009-03-11.
通讯作者：杨志广
关键词： 硼氢化钠 粒径 还原
匹伐他汀（Pitavastatin）是新一代人工合成的降血脂类药物，具有强效降脂、预防心血管疾病、抗炎、促进血管生成等多种药理作用，且与其他他汀类药物相比具有剂量小、毒性低、作用时间强、耐受性好和安全性好等特点，因而被称为“超级他汀”，具有广阔的市场前景[1]，[2]。本文主要研究合成匹伐他汀药物的关键中间体——2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇的合成。目前，其合成方法一般是将2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原为羟甲基制得（如图1）。文献报道一般采用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）或LiAlH为还原剂[3]，[4]，收率较高，但所用还原剂易燃易爆且价格昂贵，反应过程中需无水无氧操作、冰浴低温、惰气保护等苛刻条件，增加能耗和设备成本，同时还原反应后处理时产生大量废水，环境污染压力大。还有文献报道用KBH/ZnCl和KBH4/MgCl等还原体系合成2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇[5]，[6]，但KBH/ZnCl体系还原剂用量大，且收率较低；KBH/MgCl体系虽然克服了还原剂用量大的缺点，但使用混合溶剂，后处理繁琐，生产成本较高。以上这些方法均不适合工业化大规模生产。
我们选用硼氢化钠（NaBH）/MgCl还原体系还原2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，考察不同粒径的NaBH4对还原反应的影响，减少还原剂的用量而且操作大大简化，产品回收率高、质量好，具有较高的工业应用价值。NaBH作为一类经典的还原剂，被称为“万能还原剂”，具有使用方便、温和、价格低廉、性能稳定及选择性好的特点，使其在有机合成和工业中得到广泛应用。通常，NaBH的还原活性比较低，一般只能还原醛、酮和亚胺，不能还原羧基，然而研究开发的NaBH复合体系则可以有效实现这一还原，有关文献对此做了详细报道[7]。但NaBH的粒径对还原反应的影响鲜见文献报道。本文考察不同粒径的NaBH对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原反应的影响，确定最优反应条件，对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇工业化生产具有重要的指导意义。
1 .实验
1.1 主要试剂和仪器
仪器：岛津QP-2010裂解气质联用仪（电子轰击电离）；Bruker Advance 400型核磁共振仪（TMS作内标，CDC13 作溶剂）；WRS-1數字熔点仪（温度计未经校正）。
试剂： NaBH4为山东国邦药业生产，其他试剂均为市售AR。
1.2 2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯（2）的合成
按照相关文献[8]，以2-氨基-4？謖-氟二苯甲酮为原料，浓硫酸为催化剂与3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯缩合制得2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，收率90%，熔点124-126℃。MS-EI（m/z）：322。HNMR（400 MHz，CDCl3），δ（ppm）：0.90-1.04 （m，2H），1.25-1.30 （m，2H）， 2.50 （m，1H），4.65 （s，2H），7.05 -7.27 （6H，m），7.45-7.60 （1 H，m），7.80-7.90 （1 H，m）。
2 .结果与讨论
2.1 硼氢化钠粒径影响
NaBH4还原酯基一般用量大，需分批多次加入，操作不便，成本较高，反应速率慢，收率不高。通过考察不同粒径的NaBH4对还原酯类化合物的影响，发现粒径在一定范围内的NaBH能更有效地还原酯类化合物，且具有专一性。以四氢呋喃为溶剂，当n（化合物2）：n（NaBH）：n（无水氯化镁）=1：1：1时，NaBH粒径对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯的转化率有明显影响。其中NaBH粒径为50-100目时，因表面积较小，不能有效地和无水氯化镁形成络合物，还原能力较弱，即使延长反应时间，原料反应也不完全；粒径为100-150目时，原料能在3-4 h反应完全，且收率高，无明显副反应；粒径为150-200目时，原料反应完全，但出现副反应，收率降低；当粒径大于200目，反应30 min-1h完成，但喹啉环发生开环反应，收率只有50%。
2.2 无机盐
国内外文献报道了诸多路易斯酸都能有效增加NaBH的还原能力，扩大了NaBH的应用范围。本文考察了无水氯化镁、无水氯化锌、无水氯化铝三种无机盐对还原反应的影响。结果发现，三种无机盐都能有效增加NaBH的还原能力，但无水氯化锌、无水氯化铝极易吸潮，且价格较无水氯化镁高，综合考虑无水氯化镁更适合工业化应用。
2.3 反应溶剂
文献报道[9]，将2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原为羟甲基，一般采用四氢呋喃和甲苯混合溶剂，提高反应温度，使反应顺利进行，但四氢呋喃价格较高，且两种溶剂不能有效回收，增加生产成本；混合溶剂虽然提高了反应温度，但降低了溶剂极性，反应时间延长，既增加能耗，又降低设备利用率。通过改变NaBH4的粒径，增强了还原能力，以四氢呋喃为溶剂，回流反应3-4h，原料即可反应完全，后处理简单，产品纯度高，收率高。
3.结论
本文考察不同粒径的NaBH4对2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原反应的影响，发现粒径为100-150目的NaBH4还原效果最好，反应步骤少，易于控制，同时环保，副反应少，收率高。进一步降低粒径，虽然能缩短反应时间，但副反应增多，具体原因还有待进一步研究。同时分析了无机盐和反应溶剂对还原反应的影响，综合考虑选择路易斯酸无水氯化镁作为催化剂和四氢呋喃作为反应溶剂，反应效果较好，本文研究工作具有较大的工业应用价值。 参考文献：
[1]杨建云，彭水芳，于锋.防治冠心病新药——匹伐他汀[J].药学与临床研究，2011，19（6）：534-537.
[2]张晶，周立君，栾天竹，等.匹伐他汀临床应用的最新进展[J].现代生物医學进展，2014，（12）：2383-2386.
[3]Suzuki M，Iwasaki H，Fujikawa Y，et al.Synthesis and biological evaluations of quinoline-based HMG-CoA reductase inhibitors[J].Bioorg.Med.Chem.，2001，9（10）：2727-2743.
[4]Takano S，Kamikubo T，Sugihara T，et al.Enantioconvergent synthesis of a promising HMG Co-A reductase inhibitor NK-104 from both enantiomers of epichlorohydrin[J].Tetrahedron： Asymmetry，1993，4（2）：201-204.
[5]蔡正艳，周伟澄.匹伐他汀钙的合成[J].中国医药工业杂志，2007，38（3）：177-180.
[6]Qiu Y C，Zhang F L，Zhang C Nian.A practical and efficient procedure for reduction of carboxylic acids and their derivatives： use of KBH4-MgCl2[J].Tetrahedron Lett.，2007，48（43）：7595-7598.
[7]Periasamy M，Thirumalaikumar？ M.Methods of enhancement of reactivity and selectivity of sodium borohydride for applications in organic synthesis[J].J.Organomet.Chem.，2000，609（1-2）：137-151.
[8]Fujikawa Y，Suzuki M，Iwasaki H，et al.Quino-linylheptenoic acid derivatives as anticholesteremics，their preparation，and formulations containing them[P].EP，304063，1989-02-22，（CA 1989，111：134010）.
[9]张福利，邱有春，张春年.2-环丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇的制备方法[P].中华人民共和国发明专利，专利号：CN101381344A，公开日期：2009-03-11.
通讯作者：杨志广