目的：基于网络药理学和体内实验验证探讨糖痹康颗粒治疗糖尿病周围神经病变的相关分子机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）平台查找糖痹康颗粒组方中各味中药所含的活性成分及其对应的靶点基因，TCMSP中未收录的中药则通过文献查询有效成分后通过Swissadme类药性分析后上传Swisstargetprediction数据库预测相关靶点基因。通过Genecard数据库收集糖尿病周围神经病变（DPN）的相关疾病靶点基因。将药物基因与疾病基因取交集获得糖痹康颗粒治疗DPN的核心靶点基因。将核心靶点基因上传metascape平台进行基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析。高糖高脂饲料诱导加小剂量链尿佐菌素（STZ）腹腔注射建立糖尿病大鼠模型，成模后进行糖痹康颗粒高、中、低剂量组(2.5、1.25、0.625g·kg-1)12周连续药物干预。通过功能学检测感觉神经传导速度（SNCV）电生理测定评估神经传导速度改变，坐骨神经苏木素-伊红（HE）染色光镜下观察组织形态评估神经损伤程度，实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测大鼠坐骨神经组织腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路相关靶向分子的基因表达，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠坐骨神经组织中AMPK、磷酸化腺苷一磷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）的蛋白表达水平。结果：筛选出槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、水蛭蝶啶A、豆甾醇、黄芩素等主要活性成分，主要作用于白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、蛋白激酶B（Akt1）、JUN、HSP90AA1等关键靶点和AMPK、核因子-κB（NF-κB）、Janus 激酶/信号转导子与转录激活因子（JAK/STAT）等信号通路。分子对接结果表明β-谷甾醇、豆甾醇等药物活性成分与IL-6、TNF、JUN、HSP90AA1等作用靶点分子有较好的结合性。动物实验结果显示：与正常组比较，模型组大鼠坐骨神经SNCV明显降低（P＜0.01）；有髓神经纤维排列紊乱、稀松，轴索断裂，甚至髓鞘脱失；坐骨神经AMPKα、AMPKβ、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）、去乙酰化酶3（SirT3）、线粒体转录因子A（TFAM）mRNA 表达及坐骨神经蛋白表达水平的p-AMPK/AMPK比值显著降低（P＜0.05，P＜0.01）。与模型组比较，糖痹康颗粒治疗后各组SNCV明显升高（P＜0.01）；神经形态接近正常对照组，排列较为紧密；神经AMPKα、AMPKβ、PGC-1α、SirT3、TFAM mRNA 表达显著升高（P＜0.05，P＜0.01）；糖痹康颗粒高剂量和中剂量组的p-AMPK/AMPK比值明显升高（P＜0.01），而低剂量组与模型组蛋白表达无统计学意义。结论:糖痹康颗粒治疗DPN具有多通路-多靶点的特性，其机制可能与糖痹康颗粒激活并调控AMPK/PGC-1α/ SirT3信号通路发挥对DPN的治疗作用相关，为后续糖痹康颗粒干预DPN更深入的研究提供实验依据。