回顾性eNOS-NO通路作用机制

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  摘要:本研究旨在回顾eNOS-NO通路作用机制的发生发展,探讨eNOS-NO通路在缺血再灌注中相互作用机制。为以后探讨eNOS-NO通路在压力性损伤中作用机制奠定研究基础。
  关键词:缺血再灌注;一氧化氮;平滑肌细胞;血管
  缺血再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury,IRI),是指组织不仅在缺血时发生缺血缺氧性损伤,而且在血流再灌注时会发生更严重的损伤。组织缺血缺氧一定时间后发生代谢功能障碍,一旦血液再灌注不仅不会恢复正常代谢功能,还会导致组织损伤进一步加重,表现为充血、水肿、组织功能障碍等。研究显示,组织缺血缺氧时细胞内氧自由基大量生成,同时氧化代谢障碍,导致细胞能量来源不足,细胞膜不稳定,离子泵功能受损,引起 Na+、Ca2+向细胞内大量内流超载;组织再灌注时,复氧引起细胞内氧自由基大量生成,Ca2+超载,导致细胞膜损伤,细胞肿胀、代谢障碍,细胞发生损伤、凋亡和死亡。缺血再灌注损伤的形成及其严重程度与组织缺血的时间、对氧的需求程度以及侧支循环形成的情况密切相关。在缺血缺氧和再灌注损伤的过程中,组织细胞的死亡主要涉及细胞主动死亡和被动死亡机制,包括凋亡和坏死两种完全不同的方式。有学者指出组织在严重缺血缺氧时会导致细胞发生坏死,然而组织缺血缺氧较轻时会导致细胞发生凋亡,造成迟发性细胞死亡。早期压力性损伤由较轻的不完全缺血再灌注损伤引起,那么通过细胞凋亡造成的组织损伤可能在早期压力性损伤中发挥着重要的作用。有研究认为,肌细胞凋亡参与了早期压力性损伤的形成和发展,并可能是启动压力性损伤发生和促使压力性损伤不可逆发展的分子调控机制之一,但其具体机制尚不明确。
  内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)存在于细胞膜小凹结构中。eNOS 是一种多结构域酶,由含有血红素、L-精氨酸、辅因子四氢生物蝶呤和还原酶等结合位点的 N 末端加氧酶结构域组成。eNOS 通过将 NADPH 衍生的电子传递到位于还原酶结构域的黄素中,然后转移到位于加氧酶结构域内的血红素,使得血红素铁可以结合 O并通过催化 L-精氨酸逐步合成 NO。有报道显示,eNOS 也受到细胞内 Ca2+浓度的影响,当细胞内 Ca2+浓度升高后,可通过与钙调蛋白相结合,使得 eNOS 活化,从而产生 NO。血管内皮细胞释放多种活性物质,其中 NO 在心血管稳态及血管内皮功能的调节中发挥关键作用,包括局部血管平滑肌张力的调节、血管平滑肌细胞的增殖、动脉粥样硬化和血管重塑的调节。
  eNOS 是一种由血红素、L-精氨酸、辅因子四氢生物蝶呤(BH4)和还原酶等结合位点的 N 末端加氧酶结构域组成的多结构域酶,广泛分布于各部位内皮细胞上。eNOS 在内皮细胞功能的调节中起重要作用,通过产生气体递质 NO 进而调节血管张力和血管稳定状态。NO 对全身血压调节、局部血管平滑肌张力的调节、血管平滑肌细胞的增殖、伤口愈合和血管重塑的调节都发挥作用,是心血管稳态及血管内皮功能的调节中的关键因子。NO 合成的过程十分复杂,通常是由翻译后修饰和蛋白质-蛋白质相互作用进行调节。eNOS 通过将 NADPH 衍生的电子与黄素和加氧酶中血红素结合,使得血红素铁结合 O2,催化 L-精氨酸逐步合成 NO。有研究显示,小凹结构中有大量 eNOS 蛋白的表达,同时在培养的牛主动脉和肺微血管内皮细胞中发现 eNOS 通过与 Cav-1 的氨基酸 82和 101 之间的支架结构相互作用与之关联。一些研究报道,在细胞膜小凹结构中 eNOS通过与 Cav-1 支架结构域相结合,从而使得 eNOS 保持在无活性状态。内皮细胞中Cav-1 的表达与 NO 的释放抑制之间存在直接联系关系。在慢性阻塞性肺病、心肺转流和充血性心力衰竭引起的肺动脉高压中有研究发现,NO 释放减少可能会导致动脉高压的发生。
  有研究表明,缺氧对血管的收缩和增殖发挥重要作用,是导致动脉高压形成的原因之一。缺氧对血管的影响可分为肺动脉平滑肌细胞收缩引起的缺氧性血管收缩和血管细胞增殖引起的血管重塑。通常认为,在缺氧环境下血管的收缩作用要先于血管细胞增殖及血管重塑,是动脉高压病理过程的开始。动脉由内膜、中膜以及外膜三种结构组成,所对应的细胞类型分为内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。在正常环境下,机体通过精细调节内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞三者之间的增殖和凋亡处于动态平衡状态,使血管壁厚度保持在最佳水平。如果动态平衡被打破,可使血管壁厚度增加并最终致使血管腔闭塞,引起肺血管阻力增加,导致肺血管重塑的发生。Shimoda 等人研究发现,动脉平滑肌细胞在低氧环境下收缩是由于细胞外钙离子的流入和细胞内钙离子的释放所引起的。大量研究证明,亚急性缺氧和慢性缺氧都会引起动脉平滑肌细胞内离子平衡和钙离子稳态发生改变,从而导致细胞膜去极化、静息状态下钙离子浓度升高、持续的血管收缩以及对血管收缩剂和舒张剂的电生理和钙离子敏感度的变化等。
  NO 是一种氧自由基性质的分子。正常生理情况下,通过活化一氧化氮合酶可促进 NO 的生成,NO 可通过舒张血管平滑肌使得血管内容积增大,进而降低血压。但有报道显示,在亚急性或慢性缺氧环境条件下,NO 增加过多,可与氧自由基结合,并产生过氧亚硝酸盐,发挥细胞毒性作用损伤血管内皮细胞,引起肺血管內皮损伤,进而导致动脉高压的发展。本研究通过回顾研究发现:缺血再灌注是导致压力性损伤发生发展的关键机制,长期的缺血缺氧可造成NO等通路的异常,探索和研究eNOS-NO通路在压力性损伤中的作用机制研究是非常必要的。
  参考文献
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  基金项目:1、北京社会管理职业学院资助项目+SGYYB2020-1。eNOS-NO通路在压力性损伤中的作用机制研究。
  2、国家重点研发计划项目《医养结合支持解决方案研究》(编号:2018YFC2002400)
  作者简介:张文玉,女,北京东城人,博士研究生,双师型讲师;研究方向:基础医学;老年医学;康复医学;护理学。
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