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摘要：目的 探討缩宫素受体拮抗剂对子宫腺肌症性不孕症女性胚胎移植结局的影响。方法 回顾性分析2017年10月至 2019年12月在我科行替代周期冻胚移植（HR-FET）的子宫腺肌症性不孕症患者，共60个周期，按是否使用催产素受体拮抗剂分治疗组和对照组，分析两组治疗结局的差异。结果 治疗组与对照组比较，种植率（31.78%vs28.19%）、临床妊娠率（55.79%vs48.13%）早期流产率（4.3%vs8.5%）均有统计学差异（P<0.05）。 结论 催产素受体拮抗剂可改善子宫腺肌症性不孕症女性的妊娠结局。
关键词：催产素受体拮抗剂 子宫腺肌症 临床妊娠率
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
子宫腺肌症（AM）是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，伴随周围肌层细胞的代偿性肥大及增生。AM患者常出现疼痛和（或）不孕，还有一些可无任何症状。育龄期妇女发病率高且50%的患者出现不孕。在FET中AM患者与单纯输卵管因素不孕患者相比，反复种植失败率更高，原因至今无法解释[1]。有研究发现[2]，AM患者子宫内膜中的OTR呈高表达，并与痛经严重程度相关。但目前尚无研究阐明AM人群的OTR表达与子宫兴奋性对胚胎种植率及妊娠结局的影响。
本研究通过检测并比较回顾性分析反复移植失败（RIF）子宫腺肌症（AM）和非子宫腺肌症患者不同时期的血清催产素（OT）、E2、P水平，应用超声监测分析与子宫腺肌症患者子宫兴奋性的相关性。同时，在应用催产素受体拮抗剂后观察所有患者体内OT、E2、P水平的变化对妊娠结局的影响，分析催产素受体（OTR）是否为影响AM人群胚胎种植的关键分子，为缩宫素受体拮抗剂改善胚胎种植率的提供直接证据，为其在RIF的AM患者中找到更为有效的治疗方法。
资料与方法
一、研究对象：
收集2017年10月至 2019年12月在我科反复行HR-FET的子宫腺肌症性不孕症女性。入组标准：符合AM及RIF的诊断标准，移植周期次数≤5次;自愿参加并签知情同意书。排除标准：女方生殖器异常，自身免疫性疾病。
共纳入符合标准的60例患者，据是否在胚胎移植前30分钟予醋酸阿托西班注射液（瑞士辉凌公司）6.75mg（0.9ml），分为治疗组30例（A组）和对照组30例（B组）。
二、研究方法
动态激素及催产素水平检测： 所有入试者分别在注射 HCG 日，移植当日和移植后第四日上午8-10 时采静脉血测定激素水平，另留 3ml 血，离心后取血清保存于-20℃冰箱内，采用 ELISA 方法测定血清 OT、E2、P水平。子宫内膜容受性检测 由同一医师固定一台三维彩超用阴道超声探头（频率 6 ～ 8 MHz）观察各组患者移植前1小时及移植后4天的子宫内膜蠕动波频率。方法：超声下每分钟内膜蠕动波次数，蠕动波频率≤1.0、2.0～3.0、≥4.0 次/min 。分析两组患者子宫内膜蠕动频率的变化与OT水平对患者子宫内膜容受性的影响。妊娠情况 胚胎移植术后30天，阴道超声下见孕囊及胎心搏动可确诊为妊娠。
三、统计学方法
采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计量资料以（）表示，采用t检验;计数资料采用X2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
结 果
一、一般资料比较
两组患者的移植周期数、年龄、不孕年限、BMI、基础FSH水平均无统计学意义（P>0.05）（表1）。
二、两组动态OT水平及E、P水平测定情况
两组在HCG日的OT值之间无统计学差异（P>0.05），而在ET日及ET后4日，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示催产素拮抗剂可降低AM患者的OT水平（表2）。
三、两组患者子宫内膜蠕动波频率比较
HCG日两组频率无明显差别。而在用药后，治疗组的蠕动频率减少，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
四、妊娠情况
治疗组的临床妊娠率和胚胎种植率均有提高，且早期流产率降低，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。
讨 论
在胚胎移植前应用产素受体拮抗剂首次报道于2007年[3]，是对一位长年不孕，多次移植优质胚胎均失败的高龄妇女进行的治疗。研究发现，该患者胚胎移植前超声监测到子宫收缩活性增加，于胚胎移植前60分钟内静脉滴注缩宫素受体拮抗剂。并在静滴前和移植前行经阴道超声并记录子宫收缩频率。结果证实收缩频率从4分钟11次降至7次，且振幅明显下降。该病例移植后成功妊娠，8个月后顺利分娩健康一对双胞胎。近年来，国内开始有少数生殖中心开展应用缩宫素受体拮抗剂在IVF-ET中，目前阿托西班是唯一引入国内的缩宫素受体拮抗剂。研究发现[4-5]，应用阿托西班后，胚胎种植率与妊娠率明显提高。我科是国内最早将阿托西班用于IVF-ET的中心之一，经过观察发现阿托西班可提高反复种植失败人群的胚胎种植率，改善妊娠结局[6]。
本研究结果显示，AM患者的OT水平及子宫内膜蠕动波频率均较非AM患者高，在使用了催产素拮抗剂之后，AM患者的OT水平有降低，子宫内膜蠕动波频率亦有减少，胚胎种植率及临床妊娠率均有提高，同时也降低了早期流产率，提示催产素拮抗剂可能对改善AM患者的子宫内膜容受性有一定的作用。明确了催产素受体拮抗剂对子宫内膜蠕动波及频率的影响，分析OT浓度、子宫内膜蠕动频率以及催产素受体拮抗剂之间的相互关系。为有效改善胚胎种植率，提高临床妊娠率提供有力的实验依据，为开展相关领域的药物应用奠定基础。但此结论样本量较小，且是单中心临床研究，研究结果不具有普适性，仍需进一步扩大样本量加以证实。
参考文献：
[1]D.Hooghe TM，Debrock S，HillJA，et al.Endometriosis and subfertility：is the relationship resolved[J].Semin Reprod Med，2003，21（2）：243-254.
[2] 胡小美，关铮等缩宫素受体在子宫腺肌症肌层平滑肌组织中的表达与痛经的关系. 解放军医学院学报，2015，36（5）：451-453.
[3] Pierzynski P， Reinheimer TM.Oxytocin antagonists may improve infertility treatment[J]Fertil Steril，2007，88（1）： e19–22.
[4]别嘉，孟昱时，杨晓玲等.缩宫素受体拮抗剂在冷冻胚胎移植术中的应用;实用妇产科杂志2017，33（2）：137-140.
[5]别嘉，孟昱时，查皓等.阿托西班在体外受精-胚胎移植术中的临床观察;中国计划生育学杂志2017，25（3）：193-195.
[6] 夏婷婷， 李洁， 徐慧， 等. 体外受精-胚胎移植中反复种植失败妇女血清催产素水平初步分析. 中华临床医师杂志2009， 3（12）：1953-9.
[7] Ijland MM，Evers JL，Dunselman GA，et al.Endometrial wave like movements during the menstrual cycle[J]. Fertil Steril， 1996，65（4）：746-749.
[8] Ijland MM，Evers JL，Dunselman GA，et al. Subendometrial contractions in the nonpregnant uterus：an ultrasound study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1996，70（1）：23-24.
关键词：催产素受体拮抗剂 子宫腺肌症 临床妊娠率
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
子宫腺肌症（AM）是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，伴随周围肌层细胞的代偿性肥大及增生。AM患者常出现疼痛和（或）不孕，还有一些可无任何症状。育龄期妇女发病率高且50%的患者出现不孕。在FET中AM患者与单纯输卵管因素不孕患者相比，反复种植失败率更高，原因至今无法解释[1]。有研究发现[2]，AM患者子宫内膜中的OTR呈高表达，并与痛经严重程度相关。但目前尚无研究阐明AM人群的OTR表达与子宫兴奋性对胚胎种植率及妊娠结局的影响。
本研究通过检测并比较回顾性分析反复移植失败（RIF）子宫腺肌症（AM）和非子宫腺肌症患者不同时期的血清催产素（OT）、E2、P水平，应用超声监测分析与子宫腺肌症患者子宫兴奋性的相关性。同时，在应用催产素受体拮抗剂后观察所有患者体内OT、E2、P水平的变化对妊娠结局的影响，分析催产素受体（OTR）是否为影响AM人群胚胎种植的关键分子，为缩宫素受体拮抗剂改善胚胎种植率的提供直接证据，为其在RIF的AM患者中找到更为有效的治疗方法。
资料与方法
一、研究对象：
收集2017年10月至 2019年12月在我科反复行HR-FET的子宫腺肌症性不孕症女性。入组标准：符合AM及RIF的诊断标准，移植周期次数≤5次;自愿参加并签知情同意书。排除标准：女方生殖器异常，自身免疫性疾病。
共纳入符合标准的60例患者，据是否在胚胎移植前30分钟予醋酸阿托西班注射液（瑞士辉凌公司）6.75mg（0.9ml），分为治疗组30例（A组）和对照组30例（B组）。
二、研究方法
动态激素及催产素水平检测： 所有入试者分别在注射 HCG 日，移植当日和移植后第四日上午8-10 时采静脉血测定激素水平，另留 3ml 血，离心后取血清保存于-20℃冰箱内，采用 ELISA 方法测定血清 OT、E2、P水平。子宫内膜容受性检测 由同一医师固定一台三维彩超用阴道超声探头（频率 6 ～ 8 MHz）观察各组患者移植前1小时及移植后4天的子宫内膜蠕动波频率。方法：超声下每分钟内膜蠕动波次数，蠕动波频率≤1.0、2.0～3.0、≥4.0 次/min 。分析两组患者子宫内膜蠕动频率的变化与OT水平对患者子宫内膜容受性的影响。妊娠情况 胚胎移植术后30天，阴道超声下见孕囊及胎心搏动可确诊为妊娠。
三、统计学方法
采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计量资料以（）表示，采用t检验;计数资料采用X2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
结 果
一、一般资料比较
两组患者的移植周期数、年龄、不孕年限、BMI、基础FSH水平均无统计学意义（P>0.05）（表1）。
二、两组动态OT水平及E、P水平测定情况
两组在HCG日的OT值之间无统计学差异（P>0.05），而在ET日及ET后4日，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示催产素拮抗剂可降低AM患者的OT水平（表2）。
三、两组患者子宫内膜蠕动波频率比较
HCG日两组频率无明显差别。而在用药后，治疗组的蠕动频率减少，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
四、妊娠情况
治疗组的临床妊娠率和胚胎种植率均有提高，且早期流产率降低，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。
讨 论
在胚胎移植前应用产素受体拮抗剂首次报道于2007年[3]，是对一位长年不孕，多次移植优质胚胎均失败的高龄妇女进行的治疗。研究发现，该患者胚胎移植前超声监测到子宫收缩活性增加，于胚胎移植前60分钟内静脉滴注缩宫素受体拮抗剂。并在静滴前和移植前行经阴道超声并记录子宫收缩频率。结果证实收缩频率从4分钟11次降至7次，且振幅明显下降。该病例移植后成功妊娠，8个月后顺利分娩健康一对双胞胎。近年来，国内开始有少数生殖中心开展应用缩宫素受体拮抗剂在IVF-ET中，目前阿托西班是唯一引入国内的缩宫素受体拮抗剂。研究发现[4-5]，应用阿托西班后，胚胎种植率与妊娠率明显提高。我科是国内最早将阿托西班用于IVF-ET的中心之一，经过观察发现阿托西班可提高反复种植失败人群的胚胎种植率，改善妊娠结局[6]。
本研究结果显示，AM患者的OT水平及子宫内膜蠕动波频率均较非AM患者高，在使用了催产素拮抗剂之后，AM患者的OT水平有降低，子宫内膜蠕动波频率亦有减少，胚胎种植率及临床妊娠率均有提高，同时也降低了早期流产率，提示催产素拮抗剂可能对改善AM患者的子宫内膜容受性有一定的作用。明确了催产素受体拮抗剂对子宫内膜蠕动波及频率的影响，分析OT浓度、子宫内膜蠕动频率以及催产素受体拮抗剂之间的相互关系。为有效改善胚胎种植率，提高临床妊娠率提供有力的实验依据，为开展相关领域的药物应用奠定基础。但此结论样本量较小，且是单中心临床研究，研究结果不具有普适性，仍需进一步扩大样本量加以证实。
参考文献：
[1]D.Hooghe TM，Debrock S，HillJA，et al.Endometriosis and subfertility：is the relationship resolved[J].Semin Reprod Med，2003，21（2）：243-254.
[2] 胡小美，关铮等缩宫素受体在子宫腺肌症肌层平滑肌组织中的表达与痛经的关系. 解放军医学院学报，2015，36（5）：451-453.
[3] Pierzynski P， Reinheimer TM.Oxytocin antagonists may improve infertility treatment[J]Fertil Steril，2007，88（1）： e19–22.
[4]别嘉，孟昱时，杨晓玲等.缩宫素受体拮抗剂在冷冻胚胎移植术中的应用;实用妇产科杂志2017，33（2）：137-140.
[5]别嘉，孟昱时，查皓等.阿托西班在体外受精-胚胎移植术中的临床观察;中国计划生育学杂志2017，25（3）：193-195.
[6] 夏婷婷， 李洁， 徐慧， 等. 体外受精-胚胎移植中反复种植失败妇女血清催产素水平初步分析. 中华临床医师杂志2009， 3（12）：1953-9.
[7] Ijland MM，Evers JL，Dunselman GA，et al.Endometrial wave like movements during the menstrual cycle[J]. Fertil Steril， 1996，65（4）：746-749.
[8] Ijland MM，Evers JL，Dunselman GA，et al. Subendometrial contractions in the nonpregnant uterus：an ultrasound study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1996，70（1）：23-24.