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摘 要：有机小分子催化剂因其绿色环保且具有原子经济性特点在不对称合成研究中应用较广。从药物化学研究来看，手性药物在与手性生物体结合中具有识别、容纳、相互作用的过程，对于手性化合物的获取主要有手性拆分法、生物催化合成法和不对称合成法，其中不对称催化合成法因其选择性高而更受关注。本文将从有机小分子催化剂的烯胺催化、氢键活化机理入手，利用合成有机小分子催化剂，并从不对称Michael加成反应中来探讨其应用。
关键词：有机小分子催化剂 不对称Michael加成反应 苯甲酰硫脲类化合物
手性是生物研究中的基本特征，对于生物体能的生物大分子多具有手性的，如蛋白质、核酸、细胞表面受体、酶等。在药物研究中，对于药物的手性研究，主要从药物与不同手性生物体系之间的识别、容纳、相互作用研究中，来探讨药物在吸收转运、代谢中差异性。如抗肿瘤药物异环磷酰胺在临床上以消旋体给药，避免对映体R-异构体发生羟化代谢反应，对神经系统带来负面毒性。目前，对于手性催化剂的研究主要集中在金属配体类催化剂和有机小分子催化剂，因金属类催化剂毒性较大，合成价格较高，使得有机小分子催化剂的应用研究得到发展。
一、有机小分子催化剂的合成研究
从不对称催化反应实践来看，最早的手性有机小分子催化剂为脯氨酸，其稳定性好、成本低廉且无毒性。如在不对称Michael加成反应、不对称直接ALdol缩合反应中应用较多。烯胺催化机理的认可度较高，主要是针对吡咯烷结构采用活性催化作用来合成小分子催化剂；另外，对于氢键给机体中不对称性合成研究，利用氢键给体及其他辅助官能团的有机小分子来形成C-C碳键催化反应，也具有良好的选择性。以（S）-脯氨醇为基本原料来制取有机小分子催化剂，其思路分为两步，第一步是进亚胺基保护、叠氮基取代还原后生成中间产物，（S）-N-Boc-2-氨甲基吡咯烷4；第二步是以（S）-脯氨醇分别与苯甲酰异硫氰酸酯、对甲基苯磺酰异氰酸酯發生反应并脱去保护基得到目标催化剂；以化合物4分别与苯甲酰异硫氰酸酯、对甲基苯磺酰异氰酸酯发生反应，对生成物脱去保护基得到目标催化剂；经过核磁碳谱、高分辨质谱、红外光谱等测定后，对结构进行确证。
二、利用催化在不对称Michael加成反应中的应用
从药物研发实践来看，对于不对称Michael反应主要从通过C-C键来形成手性中心。以环已酮和活泼的Michael受体硝基烯烃类化合物，基于烯胺催化和氢键活化机理，来对小分子催化剂的催化效能进行研究。在硝基烯烃的合成上，选取15mmol苯甲醛，配制15mmol的硝基甲烷，并混合20ml的甲醇在冰浴下缓慢加入25%NaOH2ml，搅拌持续2-3h，最后将反应液缓慢倒入已加有5ml浓盐酸的125ml冰水中进行固体析出，抽滤、干燥，在热的乙醇中重结晶抽滤、干燥得到硝基烯烃的合成物。在对环已酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应中，先选取圆底烧瓶加入0.5ml甲苯，加入0.025mmol的催化剂，并溶入2mmol的环已酮0.1ml，室温搅拌约30min，加入辅料搅拌，最后加入硝基烯烃0.25mmol。以薄层色谱法进行监测，并进硅胶柱层析色谱分离纯化，得到固态加成产物，再经核磁氢谱进行结构确认，利用高效液相色谱对各产物的消旋体和催化产物的不同对映异构体进行计算得到dr值和ee值。
在本反应中，对于反应溶剂及辅料的筛选，环已酮和硝基烯烃为模型，以最优的催化活性进行初筛；以苯甲酸为添加剂，对5种常用溶剂进行筛选，甲苯的产率、dr值、ee值较高，而三氟乙酸、DMSO、甲醇产率较低；对于辅助添加剂的筛选，三氟乙酸无法反映，而有机酸二氯苯甲酸效果最优。在本实验中催化剂的筛选上，对合成的多个催化剂进行分析，发现甲苯作为溶剂时催化效果不明显，多与溶剂有关，而拓展了反应溶剂，得到较好的催化效果。对于反应后底物的测试，由于初始阶段Michael受体即芳环上有硝基烯烃，使得苯基硝基烯烃的取代基电性带来影响，如在2，4-甲氧基取代时反应无法进行。这一问题也是符合不对称Michael加成反应1，4共轭加成的反应机理。当芳环为噻吩环、呋喃环时，加成反应能够继续，但产率降低；当芳环为脂肪链硝基烯烃时，产率较低，dr值也较低，催化效果不佳。在对Michael给体酮类进行拓宽试验时，分别让硝基烯烃与丙酮、环戊酮、异丁醛、苯乙酮等反应，丙酮和环戊酮反应效果不佳，异丁醛、苯乙酮几乎不能反应。
三、小分子催化剂与查尔酮和环酮的反应
对于查尔酮、环已酮在不对称Michael加成反应中难度较大，而选用本实验中的苯甲酰硫脲/苯磺酰尿吡咯烷类催化剂，则能够克服Michael加成反应低产率、反应时间长的局限性。需要强调的是，本实验需要对反应条件进行优化，特别是辅助添加物、溶剂需要进行筛选，以确定最佳反应条件。首先是查尔酮的合成是在50ml反应瓶中进行，选用0.48g苯乙酮及无水乙醇，混合后滴入4.0mmol的苯甲醛，搅拌持续5min；加入20%的氯化钠溶液3ml，反应时间4h，再用10%的盐酸溶液进行PH值调整，至沉淀析出，过滤干燥；并在无水乙醇中进行重结晶析出干燥得到查尔酮类化合物。在不对称Michael加成反应中，加入0.025催化剂，填入0.5ml溶剂溶解，加入196mg环已酮，室温下搅拌；加入辅助添加物0.025mmol，继续搅拌至反应完全。采用硅胶柱层析色谱进行分离纯化得到固态产物；再经过核磁氢谱进行结构确认，并对消旋体及催化产物进行峰面积计算得到dr值和ee值。
从本反应的条件来看，需要对反应溶剂进行筛选。在实验中，环己酮和查尔酮在加成反应中均进行催化剂优化。当以苯甲酸为添加物时，反应无法进行；在无溶剂条件下反应完全；催化剂在10mol%当量时产率较低，而催化剂投量达到30mol%当量时催化效果明显。以此条件下进行辅助添加物筛选，无机酸盐酸和三氟乙酸、乙酸等作为溶剂时反应不能进行；苯甲酸作为添加物时反应效果最佳。对催化剂的筛选上，以最佳反应条件下的1a、1b反应无法进行，4b反应活性较低，产物分离难度大，而4a具有较好的催化效果，底物拓展也采用在4a催化剂条件下进行。通过对反应底物拓展实验发现，取代基团的电性对加成反应具有一定影响，当芳环供电子基取代时反应产率较低，但dr值和ee值影响较小；当查尔酮苯环被噻吩环取代时，反应能够进行且产出率较高，还具有较强的立体选择性。
四、总结
对有机小分子催化剂来说，利用烯胺结构来发挥烯胺活化作用，特别是对于苯甲酰硫脲/苯磺酰尿吡咯烷类小分子催化剂；同时，在对有机小分子催化剂催化能力进行实验时，利用催化条件的优化来促进不对称Michael加成反应的产出率。
参考文献
[1] 班树荣，解鸿宇，李青山，郑飞浪.手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反应中的应用进展[J]. 有机化学. 2011（09）
[2] Feng Li，Long Sun，Yuou Teng，Peng Yu，John Cong‐Gui Zhao，Jun‐An Ma. Highly Diastereo‐ and Enantioselective Organocatalytic One‐Pot Sequential 1，4‐Addition/Dearomative‐Fluorination Transformation[J]. Chem. Eur. J. . 2012 （45）
[3] 高洁，刘硕，周红英，朱婉莉，刘璐，应安国. 一种四氢苯并吡喃及其衍生物的水相合成[J]. 化学研究. 2014（03）
关键词：有机小分子催化剂 不对称Michael加成反应 苯甲酰硫脲类化合物
手性是生物研究中的基本特征，对于生物体能的生物大分子多具有手性的，如蛋白质、核酸、细胞表面受体、酶等。在药物研究中，对于药物的手性研究，主要从药物与不同手性生物体系之间的识别、容纳、相互作用研究中，来探讨药物在吸收转运、代谢中差异性。如抗肿瘤药物异环磷酰胺在临床上以消旋体给药，避免对映体R-异构体发生羟化代谢反应，对神经系统带来负面毒性。目前，对于手性催化剂的研究主要集中在金属配体类催化剂和有机小分子催化剂，因金属类催化剂毒性较大，合成价格较高，使得有机小分子催化剂的应用研究得到发展。
一、有机小分子催化剂的合成研究
从不对称催化反应实践来看，最早的手性有机小分子催化剂为脯氨酸，其稳定性好、成本低廉且无毒性。如在不对称Michael加成反应、不对称直接ALdol缩合反应中应用较多。烯胺催化机理的认可度较高，主要是针对吡咯烷结构采用活性催化作用来合成小分子催化剂；另外，对于氢键给机体中不对称性合成研究，利用氢键给体及其他辅助官能团的有机小分子来形成C-C碳键催化反应，也具有良好的选择性。以（S）-脯氨醇为基本原料来制取有机小分子催化剂，其思路分为两步，第一步是进亚胺基保护、叠氮基取代还原后生成中间产物，（S）-N-Boc-2-氨甲基吡咯烷4；第二步是以（S）-脯氨醇分别与苯甲酰异硫氰酸酯、对甲基苯磺酰异氰酸酯發生反应并脱去保护基得到目标催化剂；以化合物4分别与苯甲酰异硫氰酸酯、对甲基苯磺酰异氰酸酯发生反应，对生成物脱去保护基得到目标催化剂；经过核磁碳谱、高分辨质谱、红外光谱等测定后，对结构进行确证。
二、利用催化在不对称Michael加成反应中的应用
从药物研发实践来看，对于不对称Michael反应主要从通过C-C键来形成手性中心。以环已酮和活泼的Michael受体硝基烯烃类化合物，基于烯胺催化和氢键活化机理，来对小分子催化剂的催化效能进行研究。在硝基烯烃的合成上，选取15mmol苯甲醛，配制15mmol的硝基甲烷，并混合20ml的甲醇在冰浴下缓慢加入25%NaOH2ml，搅拌持续2-3h，最后将反应液缓慢倒入已加有5ml浓盐酸的125ml冰水中进行固体析出，抽滤、干燥，在热的乙醇中重结晶抽滤、干燥得到硝基烯烃的合成物。在对环已酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应中，先选取圆底烧瓶加入0.5ml甲苯，加入0.025mmol的催化剂，并溶入2mmol的环已酮0.1ml，室温搅拌约30min，加入辅料搅拌，最后加入硝基烯烃0.25mmol。以薄层色谱法进行监测，并进硅胶柱层析色谱分离纯化，得到固态加成产物，再经核磁氢谱进行结构确认，利用高效液相色谱对各产物的消旋体和催化产物的不同对映异构体进行计算得到dr值和ee值。
在本反应中，对于反应溶剂及辅料的筛选，环已酮和硝基烯烃为模型，以最优的催化活性进行初筛；以苯甲酸为添加剂，对5种常用溶剂进行筛选，甲苯的产率、dr值、ee值较高，而三氟乙酸、DMSO、甲醇产率较低；对于辅助添加剂的筛选，三氟乙酸无法反映，而有机酸二氯苯甲酸效果最优。在本实验中催化剂的筛选上，对合成的多个催化剂进行分析，发现甲苯作为溶剂时催化效果不明显，多与溶剂有关，而拓展了反应溶剂，得到较好的催化效果。对于反应后底物的测试，由于初始阶段Michael受体即芳环上有硝基烯烃，使得苯基硝基烯烃的取代基电性带来影响，如在2，4-甲氧基取代时反应无法进行。这一问题也是符合不对称Michael加成反应1，4共轭加成的反应机理。当芳环为噻吩环、呋喃环时，加成反应能够继续，但产率降低；当芳环为脂肪链硝基烯烃时，产率较低，dr值也较低，催化效果不佳。在对Michael给体酮类进行拓宽试验时，分别让硝基烯烃与丙酮、环戊酮、异丁醛、苯乙酮等反应，丙酮和环戊酮反应效果不佳，异丁醛、苯乙酮几乎不能反应。
三、小分子催化剂与查尔酮和环酮的反应
对于查尔酮、环已酮在不对称Michael加成反应中难度较大，而选用本实验中的苯甲酰硫脲/苯磺酰尿吡咯烷类催化剂，则能够克服Michael加成反应低产率、反应时间长的局限性。需要强调的是，本实验需要对反应条件进行优化，特别是辅助添加物、溶剂需要进行筛选，以确定最佳反应条件。首先是查尔酮的合成是在50ml反应瓶中进行，选用0.48g苯乙酮及无水乙醇，混合后滴入4.0mmol的苯甲醛，搅拌持续5min；加入20%的氯化钠溶液3ml，反应时间4h，再用10%的盐酸溶液进行PH值调整，至沉淀析出，过滤干燥；并在无水乙醇中进行重结晶析出干燥得到查尔酮类化合物。在不对称Michael加成反应中，加入0.025催化剂，填入0.5ml溶剂溶解，加入196mg环已酮，室温下搅拌；加入辅助添加物0.025mmol，继续搅拌至反应完全。采用硅胶柱层析色谱进行分离纯化得到固态产物；再经过核磁氢谱进行结构确认，并对消旋体及催化产物进行峰面积计算得到dr值和ee值。
从本反应的条件来看，需要对反应溶剂进行筛选。在实验中，环己酮和查尔酮在加成反应中均进行催化剂优化。当以苯甲酸为添加物时，反应无法进行；在无溶剂条件下反应完全；催化剂在10mol%当量时产率较低，而催化剂投量达到30mol%当量时催化效果明显。以此条件下进行辅助添加物筛选，无机酸盐酸和三氟乙酸、乙酸等作为溶剂时反应不能进行；苯甲酸作为添加物时反应效果最佳。对催化剂的筛选上，以最佳反应条件下的1a、1b反应无法进行，4b反应活性较低，产物分离难度大，而4a具有较好的催化效果，底物拓展也采用在4a催化剂条件下进行。通过对反应底物拓展实验发现，取代基团的电性对加成反应具有一定影响，当芳环供电子基取代时反应产率较低，但dr值和ee值影响较小；当查尔酮苯环被噻吩环取代时，反应能够进行且产出率较高，还具有较强的立体选择性。
四、总结
对有机小分子催化剂来说，利用烯胺结构来发挥烯胺活化作用，特别是对于苯甲酰硫脲/苯磺酰尿吡咯烷类小分子催化剂；同时，在对有机小分子催化剂催化能力进行实验时，利用催化条件的优化来促进不对称Michael加成反应的产出率。
参考文献
[1] 班树荣，解鸿宇，李青山，郑飞浪.手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反应中的应用进展[J]. 有机化学. 2011（09）
[2] Feng Li，Long Sun，Yuou Teng，Peng Yu，John Cong‐Gui Zhao，Jun‐An Ma. Highly Diastereo‐ and Enantioselective Organocatalytic One‐Pot Sequential 1，4‐Addition/Dearomative‐Fluorination Transformation[J]. Chem. Eur. J. . 2012 （45）
[3] 高洁，刘硕，周红英，朱婉莉，刘璐，应安国. 一种四氢苯并吡喃及其衍生物的水相合成[J]. 化学研究. 2014（03）