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【摘要】目的:观察Rho激酶抑制剂治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)的疗效和安全性。方法:将同期收治的120例CHF患者随机分为治疗组及对照组各60例，均给与常规抗心衰治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予静点法舒地尔注射液30mg，2次/日，或法舒地尔注射液60mg，1次/日，10天为一个疗程，观察治疗前后患者的症状、体征，检测6分钟步行试验(6MWD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室短轴缩短率（LVFS）及左室射血分数(LVEF)以及血常规、血凝、血糖、血脂、肝肾功能等指标变化。结果:治疗后两组LVESD、LVEDD、LVFS、LVEF、6MWD均明显改善，LVEF治疗组较对照组改善更明显，治疗前后生化指标无明显变化。结论:Rho激酶抑制剂治疗心衰患者疗效确切，安全性好，不失为慢性心力衰竭治疗的新方法。
【关键词】Rho激酶抑制剂;法舒地尔;慢性充血性心力衰竭;治疗
【中图分类号】R541．6【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0276-02
慢性充血性心力衰竭是一种临床综合征，是各种心脏病的终末表现，表现为心脏的收缩和／或舒张功能障碍，引起全身血液动力学紊乱和神经内分泌系统功能异常。研究表明心力衰竭患者Rho/Rho激酶的表达上调，应用Rho激酶抑制剂可以改善血流动力学，增强心肌收缩力，改善心功能。盐酸法舒地尔是一种新型的5一异喹啉磺胺衍生物，主要通过抑制Rho激酶而发挥药理作用[1]。本研究应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗慢性充血性心力衰竭，通过观察对比Rho激酶抑制剂治疗心衰患者前后各项心功能指标变化情况，了解临床疗效，探索心力衰竭治疗的新方法。
1资料与方法
1.1一般资料:选择2011年1月至2011年11月在我科住院的慢性充血性心力衰竭（CHF）患者120例，包括冠心病缺血性心肌病64例，高血压性心脏病46例，扩张型心肌病4例，风心病2例，肺心病4例，其中男78例，女42例，年龄(62±15)岁，诊断均符合CHF的诊断标准，按纽约心脏学会心功能分级分为Ⅱ～Ⅳ级，随机分为两组，治疗组及对照组各60例。排除出血倾向、低血压(收缩压>100mmHg)、严重肝肾功能异常、贫血、血小板及白细胞减少患者。两组年龄、疾病谱、心功能、各项化验指标经统计学处理，差异无显著统计学意义(P>0．05)。
1.2方法:两组均给予利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予静点0.9%氯化钠注射液100ml+盐酸法舒地尔注射液(商品名：川威，由天津红日药业股份有限公司生产)30mg，2次/日，或0.9%氯化钠注射液250ml+盐酸法舒地尔注射液60mg，1次/日，10天为一个疗程。
1.3观察指标:观察治疗前后患者的症状、体征，采集治疗前后的心功能指标，包括6分钟步行试验(6MWD)、左室收缩末期内径(LVESD)左室舒张末期内径(LVEDD)、左室短轴缩短率（LVFS）及左室射血分数(LVEF)，观察指标是否有改善，同时检测患者血常规、血凝4项、血糖、血脂、肝肾功能，观察是否存在药物不良反应。
1.4统计学处理:数据采用SPSS13.0统计软件进行处理。计量资料以(±s)表示．组内变化及两组间比较用t检验，以P<0．05为差异具有显著统计学意义。
2结果
治疗后两组患者症状明显减轻或消失，体征改善。治疗前两组间各项指标统计学比较无显著性差异(P>0.05)；治疗结束后两组多普勒超声心动图和6MWD试验，各项指标均有所改善。治疗前后LVESD、LVEDD、LVFS、LVEF、6MWD组内比较，差异均具有显著统计学意义(P<0.05或0.01),治疗后LVEDD、LVESD、LVFS、6MWD组间比较无显著统计学意义(P>0.05),治疗后LVEF组间比较，治疗组较对照组显著改善，具有显著性差异(P<0.05)(见表1)；治疗前后血常规、血脂、肾功能、肝功能、尿酸血糖变化无显著性差异(见表2)；治疗过程中所有患者未发生明显不良反应。
3讨论
慢性充血性心力衰竭(CHF)是各种心脏病的终末表现，近年来CHF的治疗有了长足的进展，治疗药物及手段不断丰富，但因其致病机理复杂，临床疗效不尽如人意，《2007年中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[2]指出,有临床症状的心衰患者5年存活率与恶性肿瘤相当，严重影响患者的生活质量。近年来研究发现，Rho/Rho激酶系统参与了心衰发生、发展的病理过程，心衰患者Rho/Rho激酶的表达上调，张曼等在“Rho／Rho激酶在压力负荷心力衰竭大鼠心肌组织的表达”的研究中发现，随心功能恶化，心衰大鼠心肌细胞内Ca2+浓度明显升高，RhoA、Rho激酶mRNA表达水平明显上调[3]。
Rho激酶（Rhokinases，ROCKs）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，近年研究表明Rho激酶在多种细胞功能上起重要作用，如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与迁移、细胞凋亡等[4]，而Rho激酶抑制剂通过抑制Rho激酶系统发挥多种药理作用，包括抑制钙敏化效应、扩张血管[5]；抑制炎细胞的迁徙和浸润、减少炎症介质的产生、减轻炎症反应[6、7]；增加内皮型一氧化氮合成酶的表达、促进一氧化氮生成、发挥对组织损伤的保护作用[8、9]；抑制细胞增殖、减轻器官重构[10]等，目前主要用于防治蛛网膜下腔出血（SAH）后慢性缺血性脑血管痉挛，减轻SAH患者的缺血性脑损伤、改善缺血性中风病人的预后、抑制冠脉痉挛、减轻缺血性心肌损伤、治疗肺动脉高压等。
本研究应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗CHF，结果表明应用法舒地尔治疗后，CHF患者的症状体征明显改善，治疗后患者LVESD、LVEDD、LVFS、LVEF、6MWD与治疗前相比，差异均具有显著统计学意义,与对照组相比，应用法舒地尔治疗后LVEF显著改善。考虑其机理为应用Rho激酶抑制剂可通过降低Rho/Rho激酶表达，抑制肌球蛋白轻链的磷酸化而扩张血管，抑制平滑肌收缩、调节心肌血管重构、改善微缩环，降低炎症细胞分泌炎性因子、抑制炎性细胞粘附、浸润，从而减少组织、细胞损伤，改善血流动力学，增强心肌收缩力，改善心功能[11]。治疗前后患者的血常规、血脂、肾功能、肝功能、尿酸、血糖等化验指标无明显变化。通过本项研究证实应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗心衰患者疗效显著，并且无明显药物不良反应，其使用方法简便易行，与其它药物联用无明显不良相互作用，不失为治疗CHF的新方法，丰富了CHF治疗手段，易于在基层医院推广应用。
参考文献
［1］张明，孙晓川.法舒地尔的药理作用及其临床应用的研究进展［J］.山西医科大学学报，2007，38(4):369-373.
［2］中华医学会心血管病学分会.慢性心力衰竭诊断治疗指南［J］.中华心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.
［3］张曼，屈晨，曾定尹．Rho／Rho激酶在压力负荷心力衰竭大鼠心肌组织的表达［J］．中华心血管病杂志，2005，33(1)：73-76．
［4］孟祥军，齐杰，田莉.12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展［J］.沈阳医学院学报，2010，12（1）：45-50.
［5］NakamuraK，NishimuraJ，HranoK，eta1．Hydroxyfasudil，anactivemetaboliteoffasudilhydrochloride，relaxestherabbitbasilararterybydisinhibitionofmyosinlightchainphosphatase［J］．JCerebBloodFlowMetab，2001，21(7)：876—885．
［6］WangYX，Martin—McNultyB，daCunbaV，etal．Fasudil，aRho-kinaseinhibitor，attenuatesangiotensinII-inducedabdominalaorticaneurysminapolipoproteinE-deficientmicebyinhibitingapoptosisandproteolysis［J］．Circulation，2005，111：2219-2226．
［7］HattoriT，ShimokawaH，HigashiM．Long-terminhibitionofRho-kinasesuppressesleftventricularremodelingaftermyocardialinfarctioninmice［J］．Circulation，2004，109：2234—2239．
［8］RikitakeY，KimYY，HuangZ，eta1．InhibitionofRhokinase(ROCK)1eadstoincreasedcerebralbloodflowandstrokeprotection［J］．Stroke，2005，36：2251—2257．
［9］WolfrumS，DendorferA，RikitakeY，eta1．InhibitionofRho-kinaseleadstorapidactivationofphosphatidylinositol3-kinasa／proteinkinaseAktandcardiovascularprotection［J］．ArteriosclerThrombVaseBiol，2004，24：1842—1847．
［10］WangYX，daCunhaV，Martin—McNultyB，eta1．InhibitionofRho-kinasebyfasudilattenuatedangiotensinII-inducedcardiachypertrophyinapolipoproteinEdeftcientmice［J］．EurJPharmacol，2005，512(2—3)：215—222．
［11］羅洁，闵苏.新型脑、心血管活性药—法舒地尔［J］.中国新药与临床杂志，2006，25（12）:941-945.
【关键词】Rho激酶抑制剂;法舒地尔;慢性充血性心力衰竭;治疗
【中图分类号】R541．6【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0276-02
慢性充血性心力衰竭是一种临床综合征，是各种心脏病的终末表现，表现为心脏的收缩和／或舒张功能障碍，引起全身血液动力学紊乱和神经内分泌系统功能异常。研究表明心力衰竭患者Rho/Rho激酶的表达上调，应用Rho激酶抑制剂可以改善血流动力学，增强心肌收缩力，改善心功能。盐酸法舒地尔是一种新型的5一异喹啉磺胺衍生物，主要通过抑制Rho激酶而发挥药理作用[1]。本研究应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗慢性充血性心力衰竭，通过观察对比Rho激酶抑制剂治疗心衰患者前后各项心功能指标变化情况，了解临床疗效，探索心力衰竭治疗的新方法。
1资料与方法
1.1一般资料:选择2011年1月至2011年11月在我科住院的慢性充血性心力衰竭（CHF）患者120例，包括冠心病缺血性心肌病64例，高血压性心脏病46例，扩张型心肌病4例，风心病2例，肺心病4例，其中男78例，女42例，年龄(62±15)岁，诊断均符合CHF的诊断标准，按纽约心脏学会心功能分级分为Ⅱ～Ⅳ级，随机分为两组，治疗组及对照组各60例。排除出血倾向、低血压(收缩压>100mmHg)、严重肝肾功能异常、贫血、血小板及白细胞减少患者。两组年龄、疾病谱、心功能、各项化验指标经统计学处理，差异无显著统计学意义(P>0．05)。
1.2方法:两组均给予利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予静点0.9%氯化钠注射液100ml+盐酸法舒地尔注射液(商品名：川威，由天津红日药业股份有限公司生产)30mg，2次/日，或0.9%氯化钠注射液250ml+盐酸法舒地尔注射液60mg，1次/日，10天为一个疗程。
1.3观察指标:观察治疗前后患者的症状、体征，采集治疗前后的心功能指标，包括6分钟步行试验(6MWD)、左室收缩末期内径(LVESD)左室舒张末期内径(LVEDD)、左室短轴缩短率（LVFS）及左室射血分数(LVEF)，观察指标是否有改善，同时检测患者血常规、血凝4项、血糖、血脂、肝肾功能，观察是否存在药物不良反应。
1.4统计学处理:数据采用SPSS13.0统计软件进行处理。计量资料以(±s)表示．组内变化及两组间比较用t检验，以P<0．05为差异具有显著统计学意义。
2结果
治疗后两组患者症状明显减轻或消失，体征改善。治疗前两组间各项指标统计学比较无显著性差异(P>0.05)；治疗结束后两组多普勒超声心动图和6MWD试验，各项指标均有所改善。治疗前后LVESD、LVEDD、LVFS、LVEF、6MWD组内比较，差异均具有显著统计学意义(P<0.05或0.01),治疗后LVEDD、LVESD、LVFS、6MWD组间比较无显著统计学意义(P>0.05),治疗后LVEF组间比较，治疗组较对照组显著改善，具有显著性差异(P<0.05)(见表1)；治疗前后血常规、血脂、肾功能、肝功能、尿酸血糖变化无显著性差异(见表2)；治疗过程中所有患者未发生明显不良反应。
3讨论
慢性充血性心力衰竭(CHF)是各种心脏病的终末表现，近年来CHF的治疗有了长足的进展，治疗药物及手段不断丰富，但因其致病机理复杂，临床疗效不尽如人意，《2007年中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[2]指出,有临床症状的心衰患者5年存活率与恶性肿瘤相当，严重影响患者的生活质量。近年来研究发现，Rho/Rho激酶系统参与了心衰发生、发展的病理过程，心衰患者Rho/Rho激酶的表达上调，张曼等在“Rho／Rho激酶在压力负荷心力衰竭大鼠心肌组织的表达”的研究中发现，随心功能恶化，心衰大鼠心肌细胞内Ca2+浓度明显升高，RhoA、Rho激酶mRNA表达水平明显上调[3]。
Rho激酶（Rhokinases，ROCKs）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，近年研究表明Rho激酶在多种细胞功能上起重要作用，如平滑肌收缩、应力纤维的形成、细胞骨架的重构、细胞分化与迁移、细胞凋亡等[4]，而Rho激酶抑制剂通过抑制Rho激酶系统发挥多种药理作用，包括抑制钙敏化效应、扩张血管[5]；抑制炎细胞的迁徙和浸润、减少炎症介质的产生、减轻炎症反应[6、7]；增加内皮型一氧化氮合成酶的表达、促进一氧化氮生成、发挥对组织损伤的保护作用[8、9]；抑制细胞增殖、减轻器官重构[10]等，目前主要用于防治蛛网膜下腔出血（SAH）后慢性缺血性脑血管痉挛，减轻SAH患者的缺血性脑损伤、改善缺血性中风病人的预后、抑制冠脉痉挛、减轻缺血性心肌损伤、治疗肺动脉高压等。
本研究应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗CHF，结果表明应用法舒地尔治疗后，CHF患者的症状体征明显改善，治疗后患者LVESD、LVEDD、LVFS、LVEF、6MWD与治疗前相比，差异均具有显著统计学意义,与对照组相比，应用法舒地尔治疗后LVEF显著改善。考虑其机理为应用Rho激酶抑制剂可通过降低Rho/Rho激酶表达，抑制肌球蛋白轻链的磷酸化而扩张血管，抑制平滑肌收缩、调节心肌血管重构、改善微缩环，降低炎症细胞分泌炎性因子、抑制炎性细胞粘附、浸润，从而减少组织、细胞损伤，改善血流动力学，增强心肌收缩力，改善心功能[11]。治疗前后患者的血常规、血脂、肾功能、肝功能、尿酸、血糖等化验指标无明显变化。通过本项研究证实应用Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗心衰患者疗效显著，并且无明显药物不良反应，其使用方法简便易行，与其它药物联用无明显不良相互作用，不失为治疗CHF的新方法，丰富了CHF治疗手段，易于在基层医院推广应用。
参考文献
［1］张明，孙晓川.法舒地尔的药理作用及其临床应用的研究进展［J］.山西医科大学学报，2007，38(4):369-373.
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［5］NakamuraK，NishimuraJ，HranoK，eta1．Hydroxyfasudil，anactivemetaboliteoffasudilhydrochloride，relaxestherabbitbasilararterybydisinhibitionofmyosinlightchainphosphatase［J］．JCerebBloodFlowMetab，2001，21(7)：876—885．
［6］WangYX，Martin—McNultyB，daCunbaV，etal．Fasudil，aRho-kinaseinhibitor，attenuatesangiotensinII-inducedabdominalaorticaneurysminapolipoproteinE-deficientmicebyinhibitingapoptosisandproteolysis［J］．Circulation，2005，111：2219-2226．
［7］HattoriT，ShimokawaH，HigashiM．Long-terminhibitionofRho-kinasesuppressesleftventricularremodelingaftermyocardialinfarctioninmice［J］．Circulation，2004，109：2234—2239．
［8］RikitakeY，KimYY，HuangZ，eta1．InhibitionofRhokinase(ROCK)1eadstoincreasedcerebralbloodflowandstrokeprotection［J］．Stroke，2005，36：2251—2257．
［9］WolfrumS，DendorferA，RikitakeY，eta1．InhibitionofRho-kinaseleadstorapidactivationofphosphatidylinositol3-kinasa／proteinkinaseAktandcardiovascularprotection［J］．ArteriosclerThrombVaseBiol，2004，24：1842—1847．
［10］WangYX，daCunhaV，Martin—McNultyB，eta1．InhibitionofRho-kinasebyfasudilattenuatedangiotensinII-inducedcardiachypertrophyinapolipoproteinEdeftcientmice［J］．EurJPharmacol，2005，512(2—3)：215—222．
［11］羅洁，闵苏.新型脑、心血管活性药—法舒地尔［J］.中国新药与临床杂志，2006，25（12）:941-945.