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[摘要]目的：探讨应用A型肉毒毒素注射治疗面上部动力性皱纹的临床效果。方法：回顾按期回访（1周后返院复诊，每月定期电话随访）的126例面上部动力性皱纹患者的临床资料以及肉毒毒素注射的治疗原理，分析126例患者治疗后的临床效果。结果：1周后返院复诊患者126例，93例显效，33例有效，治疗有效率100%，平均维持时间为6～7个月。结论：A型肉毒毒素注射用于治疗面上部动力性皱纹安全有效，但应严格掌握适应证。
[关键词]A型肉毒毒素；注射；面上部；动力性皱纹
[中图分类号]Q813.1R622[文献标识码]A[文章编号]1008-6455（2008）06-0799-02
The local injection of botulinum toxin A at upper facial dynamic wrinkles
HE Ya-hui,FENG Xing-hua,WEI Jian-hua,SONG Xiang-yang,LIU Gui-cai
（Department of Plastic and Cosmetic Surgery, School of Stomotology,Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi, China）
Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficiency of localized injection of botulinum toxin A in treating upper facial dynamic wrinkles.Methods126 patients treated by botulinum toxin A injection at upper facial dynamic wrinkles were reviewed in this study. The efficiency and its indurability of the wrinkle alleviation was investigated.ResultsAmong all the cases, the efficient rate reached 100%,of which 74% are perfect results.The mean efficency indurability was 6～7 months.ConclusionLocal botulinum toxin A injection is proved to be a effective method in the treatment of upper facial dynamic winkles.
Key words:botulinum toxin A; injection;upper face; dynamic wrinkle
皱纹形成是皮肤老化最重要的特征，是诸多因素共同作用的结果，人体在20岁左右开始即可出现皱纹，30～40岁时不断增多并逐渐加深加重。同时外眼角出现鱼尾纹，接着上、下眼睑出现皱纹[1]。表情肌的反复运动是面部皱纹产生的重要因素，眶区表情肌的收缩产生鱼尾纹，皱眉肌的运动产生眉间垂直皱纹，降眉肌的运动产生鼻根部横纹。目前多数学者认为：A型肉毒毒素注射对于动力性皱纹有明显疗效[2]。我科自2003年10月至今应用A型肉毒毒素注射治疗面上部动力性皱纹126例，取得较好的疗效。
1临床资料
126例患者中，男5例，女121例， 年龄25～40岁。每例患者均同时治疗额纹、鱼尾纹、眉间纹。按皮肤衰老程度选取轻、中度皮肤老化患者，排除孕妇、心肝肾功能不全、肌无力、过敏性体质患者。女性避开月经期。皱纹区皮肤正常，无其他皮肤病患。
分度标准：轻度：表情肌活动时，有浅细皱纹、真皮乳头层弹力纤维减少；中度：静态时亦可见皱纹，牵拉皮肤可消失，弹力纤维部分断裂、乳头层平坦、表皮层松弛。本组病例中轻度皮肤老化86 例，中度老化40 例。
2注射方法
2.1 标记：沿皱纹走向用亚甲兰标记进针点，碘酒、酒精固定。额纹点选于眉上1.5cm以上，根据皱纹范围每隔2cm定点，两侧对称，选6～8点，眉间纹选2～4点。定点时需兼顾周围协同肌范围，鱼尾纹于距外眦1.0cm外选2～4点，鼻背纹及鼻横纹选1～2点。
2.2 稀释药液：A型肉毒毒素（衡力肉毒毒素）于-20℃低温冰箱保存，取药液后置室温下复温30min后加生理盐水2ml稀释，稀释成每0.1ml含药液2.5U，稀释时针尖紧贴瓶壁缓慢注药，避免摇晃及动作过猛产生气泡，溶解后用1ml注射器抽吸，立即使用。
2.3 注射方法：常规消毒后，用1ml注射器，采取皮下注射方法，15°角进针缓慢推药，每点注射0.1ml,注射后无菌棉签压迫片刻，额部共用量15～20U，眉间纹5～10U，鱼尾纹5～10U，鼻背纹2.5～5U。注射总量小于100U。
2.4 治疗后向患者交待注意事项：①4h内不平卧，3h后主动收缩注射部位肌肉，促进药液有选择进入和吸附到靶肌肉中；②避免使用氨基甙抗生素类药，如庆大霉素等；③3天内不能使用化妆品，当天避免用力洗脸，1周内避免做面部护理。
3疗效
3.1 判定标准：显效：皱纹完全消失，皮肤光亮平坦、组织饱满；有效：皱纹基本消失、隐约可见细小皱纹；无效：皱纹无明显变化。显效时间：经随访3天后皱纹开始平坦，7天后面部皮肤饱满。
3.2 结果：1周后126例治疗患者返院复查，临床效果确切，93例显效，33例有效，有效率100%。疗效持续时间平均为6～7个月。本组有12例在注射后出现轻微副作用，主要表现为表情僵硬、不自然，1周后反应消失。3例个别注射点局部皮肤轻微瘀斑，1周后恢复正常。1例出现暂时性下睑袋，5周后恢复。
4讨论
4.1 肉毒毒素注射除皱的原理：肉毒毒素是肉毒毒素杆菌产生的外毒素，是一种强烈的神经毒素。根据其抗原性不同分为A、B、C(C1.C2)、D、E、F、G七型[3]，其中A、B、E、F型能引起人类中毒，A型肉毒毒素注射作用于周围运动神经末梢，通过受体介导细胞作用抑制乙酰胆碱的释放，融合和停靠产生化学去神经作用，导致肌肉麻痹[4]，随后失活的神经末梢产生神经轴突芽生，重新激发神经肌肉传导，一般此过程需3～6个月完成。所以肉毒毒素注射除皱效果保持时间有限，一般平均是6个月，要保持长期有效必须重新注射，在治疗初始常需1年内进行3～4次注射，以后可逐渐减少次数。但临床治疗时，有些患者对重新注射有效，有些患者则效果欠佳，这可能与肉毒毒素抗体产生发生中和反应有关，通过以下方法可以增加疗效：①使用抗原性尽可能低的BTXA制剂；②整个疗程的有效注射剂量足够；③治疗时间足够长（至少3～5个月）。这些方法对减少BTXA抗体的产生具有重要意义[5]。
4.2 A型肉毒毒素注射使用的安全性：A型肉毒毒素注射应用已有10余年历史，在我国已应用6～7年[6]，1989年A型肉毒毒素注射杆菌被正式注册为商品，商标为“BOTOX”并被美国食品药品管理局(FDA)核准用于12岁以上肌肉张力性疾病的治疗[7]，自20世纪90年代初Carruthers将Botox应用于减轻面部皱纹[8]以来疗效显著。据研究发现该毒素毒性很强，一次用量大于2 000U能立即使人死亡，而除皱仅限于微量水平。一次≤100U大约为致死量的2.5%左右，其高亲和神经末梢的特性，使几乎无多余的A型肉毒毒素注射进入血液或脑脊液，所以说对人体没有危险，而且4～6个月内作用逐渐消失[9]。随着肉毒毒素注射的广泛使用，从已有的报道及作者的临床观察来看，A型肉毒毒素注射十分安全有效，符合医学美容治疗原则。针对2004年底，美国连续报道四例Botox除皱出现严重并发症事件，后来调查澄清，事件中所用A型肉毒毒素注射并非Botox，而是一种非法生产未经FDA审批的产品。
4.3 A型肉毒毒素注射治疗动力性皱纹并发症：大量临床实践证明：A型肉毒毒素注射治疗动力性皱纹非常安全有效。本组患者在治疗后有12例出现表情不自然，略显呆板，2周后减轻，这与药物作用相关；3例出现个别注射点瘀斑，1周左右消失；这与局部注射部位按压时间过短或注射部位皮下毛细血管破裂出血有关。1例患者出现下睑袋，5周后消失；下睑袋的出现与多种原因相关，其出现机制尚须进一步探讨。所有患者均未出现头痛、过敏、睑外翻，上睑下垂、眉型不对称等其他并发症。
A型肉毒毒素注射治疗除皱被普遍使用于健康人群，治疗效果以鱼尾纹、额头纹、眉间纹、鼻根纹和颈部皱纹效果较佳，尤适于早期不太明显而且皮肤弹性较佳的患者，由于A型肉毒毒素注射本身的药理作用，对于有些特殊人群禁止使用，如孕妇或哺乳期妇女、重症肌无力、多发性硬化病、身体非常瘦及有心、肝、肾等内脏疾病及过敏体质者。另外，有些药物如阿司匹林和氨基甙类可以加强A型肉毒毒素注射的毒性，在注射前两周必须停用此类药物。所以尽管肉毒毒素注射治疗对美容除皱带来无限良机，但从事此项治疗的医生必须严格掌握其适应证与禁忌证，通过对126例患者的治疗，我们有体会到：在治疗前首先务必详细了解患者病史，治疗时耐心细致，准确地交待治疗后注意事项，以保证治疗效果；
其次治疗时注意药液配制的方法，现配现用，防止药物效价降低，选择合适的注射部位，注射准确的药量，是保证疗效的前提。另外，我们也治疗了一些面部瘢痕、面肌抽搐、咬肌肥大、咬肌痉挛的病例，临床效果满意。
[参考文献]
[1]刘仲荣，范红霞，张海龙．皮肤老化的评价及分子标记[J]．中国美容医学,2004,13（5）：615.
[2]沈 燕．A型肉毒毒素注射在美容整形外科中的应用[J]. 中国美容医学,2004,13（4）：494.
[3]Osako M .keltner J. Botulinum a toxin coculinum in ophthalmology[J]．Survey Ophthalmol, 1991,36:28.
[4]王荫椿，韩义贞．肉毒毒素注射在医学美容中的应用[J]. 中国美容医学,2002, 11（1）：88-91.
[5]周 得，王力江，刘加林．影响Btx--A疗效的因素分析[J]．华西医学, 2005, 20（3）：547.
[6]李青峰.A型肉毒毒素注射在美容医学中的应用进展及其安全性探讨[J].中国美容医学, 2005,14（3）:1264.
[7]彭黎军．生物除皱术的现状及展望[J]．实用医学杂志, 2005, 22（4）:361.
[8]NthoryV.benedetto.The Cosmetic use of Btulinum toxin type A[J]．International Journal of Dernatology, 1999, 38:641-645.
[9]陈茵弛．A型肉毒毒素注射治疗皱纹的临床应用[J]．中华现代临床医学杂志, 2005,6（8）：716.
[收稿日期]2008-01-28[修回日期]2008-04-19
编辑/张惠娟
[关键词]A型肉毒毒素；注射；面上部；动力性皱纹
[中图分类号]Q813.1R622[文献标识码]A[文章编号]1008-6455（2008）06-0799-02
The local injection of botulinum toxin A at upper facial dynamic wrinkles
HE Ya-hui,FENG Xing-hua,WEI Jian-hua,SONG Xiang-yang,LIU Gui-cai
（Department of Plastic and Cosmetic Surgery, School of Stomotology,Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi, China）
Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficiency of localized injection of botulinum toxin A in treating upper facial dynamic wrinkles.Methods126 patients treated by botulinum toxin A injection at upper facial dynamic wrinkles were reviewed in this study. The efficiency and its indurability of the wrinkle alleviation was investigated.ResultsAmong all the cases, the efficient rate reached 100%,of which 74% are perfect results.The mean efficency indurability was 6～7 months.ConclusionLocal botulinum toxin A injection is proved to be a effective method in the treatment of upper facial dynamic winkles.
Key words:botulinum toxin A; injection;upper face; dynamic wrinkle
皱纹形成是皮肤老化最重要的特征，是诸多因素共同作用的结果，人体在20岁左右开始即可出现皱纹，30～40岁时不断增多并逐渐加深加重。同时外眼角出现鱼尾纹，接着上、下眼睑出现皱纹[1]。表情肌的反复运动是面部皱纹产生的重要因素，眶区表情肌的收缩产生鱼尾纹，皱眉肌的运动产生眉间垂直皱纹，降眉肌的运动产生鼻根部横纹。目前多数学者认为：A型肉毒毒素注射对于动力性皱纹有明显疗效[2]。我科自2003年10月至今应用A型肉毒毒素注射治疗面上部动力性皱纹126例，取得较好的疗效。
1临床资料
126例患者中，男5例，女121例， 年龄25～40岁。每例患者均同时治疗额纹、鱼尾纹、眉间纹。按皮肤衰老程度选取轻、中度皮肤老化患者，排除孕妇、心肝肾功能不全、肌无力、过敏性体质患者。女性避开月经期。皱纹区皮肤正常，无其他皮肤病患。
分度标准：轻度：表情肌活动时，有浅细皱纹、真皮乳头层弹力纤维减少；中度：静态时亦可见皱纹，牵拉皮肤可消失，弹力纤维部分断裂、乳头层平坦、表皮层松弛。本组病例中轻度皮肤老化86 例，中度老化40 例。
2注射方法
2.1 标记：沿皱纹走向用亚甲兰标记进针点，碘酒、酒精固定。额纹点选于眉上1.5cm以上，根据皱纹范围每隔2cm定点，两侧对称，选6～8点，眉间纹选2～4点。定点时需兼顾周围协同肌范围，鱼尾纹于距外眦1.0cm外选2～4点，鼻背纹及鼻横纹选1～2点。
2.2 稀释药液：A型肉毒毒素（衡力肉毒毒素）于-20℃低温冰箱保存，取药液后置室温下复温30min后加生理盐水2ml稀释，稀释成每0.1ml含药液2.5U，稀释时针尖紧贴瓶壁缓慢注药，避免摇晃及动作过猛产生气泡，溶解后用1ml注射器抽吸，立即使用。
2.3 注射方法：常规消毒后，用1ml注射器，采取皮下注射方法，15°角进针缓慢推药，每点注射0.1ml,注射后无菌棉签压迫片刻，额部共用量15～20U，眉间纹5～10U，鱼尾纹5～10U，鼻背纹2.5～5U。注射总量小于100U。
2.4 治疗后向患者交待注意事项：①4h内不平卧，3h后主动收缩注射部位肌肉，促进药液有选择进入和吸附到靶肌肉中；②避免使用氨基甙抗生素类药，如庆大霉素等；③3天内不能使用化妆品，当天避免用力洗脸，1周内避免做面部护理。
3疗效
3.1 判定标准：显效：皱纹完全消失，皮肤光亮平坦、组织饱满；有效：皱纹基本消失、隐约可见细小皱纹；无效：皱纹无明显变化。显效时间：经随访3天后皱纹开始平坦，7天后面部皮肤饱满。
3.2 结果：1周后126例治疗患者返院复查，临床效果确切，93例显效，33例有效，有效率100%。疗效持续时间平均为6～7个月。本组有12例在注射后出现轻微副作用，主要表现为表情僵硬、不自然，1周后反应消失。3例个别注射点局部皮肤轻微瘀斑，1周后恢复正常。1例出现暂时性下睑袋，5周后恢复。
4讨论
4.1 肉毒毒素注射除皱的原理：肉毒毒素是肉毒毒素杆菌产生的外毒素，是一种强烈的神经毒素。根据其抗原性不同分为A、B、C(C1.C2)、D、E、F、G七型[3]，其中A、B、E、F型能引起人类中毒，A型肉毒毒素注射作用于周围运动神经末梢，通过受体介导细胞作用抑制乙酰胆碱的释放，融合和停靠产生化学去神经作用，导致肌肉麻痹[4]，随后失活的神经末梢产生神经轴突芽生，重新激发神经肌肉传导，一般此过程需3～6个月完成。所以肉毒毒素注射除皱效果保持时间有限，一般平均是6个月，要保持长期有效必须重新注射，在治疗初始常需1年内进行3～4次注射，以后可逐渐减少次数。但临床治疗时，有些患者对重新注射有效，有些患者则效果欠佳，这可能与肉毒毒素抗体产生发生中和反应有关，通过以下方法可以增加疗效：①使用抗原性尽可能低的BTXA制剂；②整个疗程的有效注射剂量足够；③治疗时间足够长（至少3～5个月）。这些方法对减少BTXA抗体的产生具有重要意义[5]。
4.2 A型肉毒毒素注射使用的安全性：A型肉毒毒素注射应用已有10余年历史，在我国已应用6～7年[6]，1989年A型肉毒毒素注射杆菌被正式注册为商品，商标为“BOTOX”并被美国食品药品管理局(FDA)核准用于12岁以上肌肉张力性疾病的治疗[7]，自20世纪90年代初Carruthers将Botox应用于减轻面部皱纹[8]以来疗效显著。据研究发现该毒素毒性很强，一次用量大于2 000U能立即使人死亡，而除皱仅限于微量水平。一次≤100U大约为致死量的2.5%左右，其高亲和神经末梢的特性，使几乎无多余的A型肉毒毒素注射进入血液或脑脊液，所以说对人体没有危险，而且4～6个月内作用逐渐消失[9]。随着肉毒毒素注射的广泛使用，从已有的报道及作者的临床观察来看，A型肉毒毒素注射十分安全有效，符合医学美容治疗原则。针对2004年底，美国连续报道四例Botox除皱出现严重并发症事件，后来调查澄清，事件中所用A型肉毒毒素注射并非Botox，而是一种非法生产未经FDA审批的产品。
4.3 A型肉毒毒素注射治疗动力性皱纹并发症：大量临床实践证明：A型肉毒毒素注射治疗动力性皱纹非常安全有效。本组患者在治疗后有12例出现表情不自然，略显呆板，2周后减轻，这与药物作用相关；3例出现个别注射点瘀斑，1周左右消失；这与局部注射部位按压时间过短或注射部位皮下毛细血管破裂出血有关。1例患者出现下睑袋，5周后消失；下睑袋的出现与多种原因相关，其出现机制尚须进一步探讨。所有患者均未出现头痛、过敏、睑外翻，上睑下垂、眉型不对称等其他并发症。
A型肉毒毒素注射治疗除皱被普遍使用于健康人群，治疗效果以鱼尾纹、额头纹、眉间纹、鼻根纹和颈部皱纹效果较佳，尤适于早期不太明显而且皮肤弹性较佳的患者，由于A型肉毒毒素注射本身的药理作用，对于有些特殊人群禁止使用，如孕妇或哺乳期妇女、重症肌无力、多发性硬化病、身体非常瘦及有心、肝、肾等内脏疾病及过敏体质者。另外，有些药物如阿司匹林和氨基甙类可以加强A型肉毒毒素注射的毒性，在注射前两周必须停用此类药物。所以尽管肉毒毒素注射治疗对美容除皱带来无限良机，但从事此项治疗的医生必须严格掌握其适应证与禁忌证，通过对126例患者的治疗，我们有体会到：在治疗前首先务必详细了解患者病史，治疗时耐心细致，准确地交待治疗后注意事项，以保证治疗效果；
其次治疗时注意药液配制的方法，现配现用，防止药物效价降低，选择合适的注射部位，注射准确的药量，是保证疗效的前提。另外，我们也治疗了一些面部瘢痕、面肌抽搐、咬肌肥大、咬肌痉挛的病例，临床效果满意。
[参考文献]
[1]刘仲荣，范红霞，张海龙．皮肤老化的评价及分子标记[J]．中国美容医学,2004,13（5）：615.
[2]沈 燕．A型肉毒毒素注射在美容整形外科中的应用[J]. 中国美容医学,2004,13（4）：494.
[3]Osako M .keltner J. Botulinum a toxin coculinum in ophthalmology[J]．Survey Ophthalmol, 1991,36:28.
[4]王荫椿，韩义贞．肉毒毒素注射在医学美容中的应用[J]. 中国美容医学,2002, 11（1）：88-91.
[5]周 得，王力江，刘加林．影响Btx--A疗效的因素分析[J]．华西医学, 2005, 20（3）：547.
[6]李青峰.A型肉毒毒素注射在美容医学中的应用进展及其安全性探讨[J].中国美容医学, 2005,14（3）:1264.
[7]彭黎军．生物除皱术的现状及展望[J]．实用医学杂志, 2005, 22（4）:361.
[8]NthoryV.benedetto.The Cosmetic use of Btulinum toxin type A[J]．International Journal of Dernatology, 1999, 38:641-645.
[9]陈茵弛．A型肉毒毒素注射治疗皱纹的临床应用[J]．中华现代临床医学杂志, 2005,6（8）：716.
[收稿日期]2008-01-28[修回日期]2008-04-19
编辑/张惠娟