论文部分内容阅读
[摘要]目的 探讨高敏肌钙蛋白T对急性冠脉综合征（ACS）诊断及其危急值的的临界值（cutoff）。 方法 采用化学发光法检测857例研究对象，其中307例ACS患者和550例正常对照者血浆高敏心肌肌钙蛋白T（cTnT-hs）和高敏心肌肌钙蛋白I（cTnI-hs），应用受试者工作特征曲线（ROC）进行分析。 结果 cTnT-hs为0.030ng/mL时，其诊断ACS的ROC曲线下面积为0.912，敏感度为89.6%，特异度为83.8%，阴性预测值为92.6%，阳性预测值为94.4%，正确诊断指数为0.734。当以cTnT-hs为0.10ng/mL作为ACS危急界限值时，ROC曲线下面积为0.927，敏感度为90.9%，特异度为87.9%，阴性预测值为89.3%，阳性预测值为86.5%，正确诊断指数为0.788。 结论 cTnT-hs是诊断ACS敏感而特异的指标，当cutoff值分别为0.03ng/mL、0.10ng/mL时，cTnT-hs诊断ACS及其危急值的cutoff值综合评价最佳。
[关键词] 高敏肌钙蛋白T；急性冠脉综合征；诊断阈值；危急界限值
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）23-09-03
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定心绞痛（UA）。近年来，ACS的发生率不断升高，且呈年轻化趋势[1]。心肌产生的肌钙蛋白T（cTnT）组织特异性高，于心肌受损时在血中迅速升高而达到检测的敏感性[2]，可作为ACS早期诊断、疗效观察和预后判断的独立指标[3-4]。危急值是指某种检验结果出现时，表明患者可能正处于生命危险的边缘状态，此时如能给予及时、有效的治疗，可能挽救患者生命，否则也可能会出现不良后果。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线
及其曲线下面积可作为某一诊断方法准确性评价的指标，通过对同一疾病的多种诊断试验分析比较，这些指标可帮助临床筛选出最佳诊断方案[5]。本研究以ACS患者为研究对象，探讨cTnT-hs诊断ACS及其危急值的最佳医疗决定水平，为临床采取及时有效的干预或治疗措施提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年1～6月在福建省立医院就诊且诊断明确的ACS患者（包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者）307例作为ACS组，其中男236例，女71例，平均年龄（70.6±13.1）岁。诊断标准参照2012年ACC/AHA诊疗指南。排除标准：心肌炎、肾功能衰竭、心力衰竭、心脏挫伤、肺栓塞、脓毒症、药物引起的心脏毒作用等可能引起心肌肌钙蛋白（cTN）升高的非缺血性因素和不确定心肌损伤患者。选取同期来我院健康体检者550 例做为正常对照组，其中男325 例，女225 例，平均年龄（66.9±6.4）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
晨起空腹抽取肘静脉血5mL，分别置于EDTA或肝素抗凝管中，静置后以3000转/min离心10min，分离血浆待测。
高敏肌钙蛋白T（cTnT-hs）测定：采用Elecsys 2010（罗氏公司，德国）及其试剂盒以电化学发光法检测cTnT-hs，其说明书参考值上限（第99分位点）为0.014ng/mL。
高敏肌钙蛋白I（cTnI-hs）测定：采用ADVIA Centaur CP全自动化学发光免疫分析仪（Siemens公司，德国）以化学发光法检测cTnI-hs，仪器和实验操作均严格按照说明书进行。以cTnI-hs浓度为0.1μg/L作为ACS的诊断cutoff值，以1μg/L为ACS危急值的cutoff值。
1.3 统计学方法
应用SPSS11.5统计软件进行统计分析，主要统计指标均进行正态性检验，正态分布的各统计指标均（）来表示，P<0.05为差异有统计学意义。
cTnT-hs测定结果以ROC曲线分析，计算曲线下面积。cTnI-hs测定的cutoff值、敏感度和特异度从ROC曲线上获得，计算阴性预测值、阳性预测值、正确诊断指数。
2 结果
2.1 cTnT-hs诊断ACS cutoff值的界定
cTnT-hs在ROC曲线下面积为0.912 （图1）；当cutoff值分别为0.010、0.014、0.020、0.025、0.030、0.035、0.040、0.045及0.050ng/mL时，cTnT-hs测定的敏感度、特异度、正确诊断指数见表1。由表1可见，当选择0.030ng/mL作为诊断ACS 的cutoff值时，cTnT-hs的敏感度、特异度较高，且正确诊断指数最高。计算其阴性预测值为92.6%，阳性预测值为94.4%；若选择0.014 ng/mL作为诊断ACS cutoff值，其敏感度虽高达96.7%，但特异度和正确诊断指数仅为46.5%和0.441。
2.2 cTnT-hs 对ACS诊断危急值的界定
cTnT-hs在ROC曲线下面积为0.927（图2）；当cutoff值分别为0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45及0.50ng/mL时，cTnT-hs测定的敏感度、特异度、正确诊断指数见表1。由表1可知，当选择0.10ng/mL作为危急值cutoff值时，cTnT-hs的敏感度、特异度较高，且正确诊断指数最高。计算阴性预测值为89.3%，阳性预测值为86.5%。
3 讨论
心脏标志物是指在血液循环中能够敏感、特异的反映出心脏或心血管异常的生化指标，可作为筛查、诊断、判断预后的标志。上个世纪90年代以来，随着科学技术的飞速发展，与心血管疾病有关的高度特异性和敏感性的心脏标志物检测指标如心肌肌钙蛋白（cTnI/T）、脑利钠肽（BNP/NT-proBNP）、缺血修饰白蛋白（IMA）、髓过氧化物酶（MPO）等陆续问世，新的心脏标志物的正确应用，为临床早期准确诊断、指导治疗决策起到了革命性的作用[6-13]。 近年来许多研究对cTn的临床诊断价值及检测方法评价进行探讨，如何确定心肌梗死（MI）和cTn参考范围上限值也经历了一个变化的过程。1999年，IFCC（国际临床化学和实验室医学联盟）和NACB（美国临床生化学会 ）的有关文件分别认为：cTn应选择两个临界值：（1）超过低临界值（健康人群测定值的第97.5百分位值）表明存在心肌损伤；（2）大于高临界值（符合WHO有关AMI诊断标准时的检测值）则应考虑MI的诊断。2000年，ESC/ACC文件对MI重新定义，提出：cTn的参考范围上限值应取健康人群测定值的第99百分位值作为单一的临界点，以减少诊断心肌损伤的假阳性率。2007年，由欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国心脏协会（AHA）及世界心脏联盟（WHF）共同发布了心肌梗死通用定义第2版，强调心肌梗死可由不同临床情况所致，被WHO正式采纳。2012年， ESC/ACCF/AHA/WHF共同发布了心肌梗死通用定义第3版[14]，重点在心肌梗死诊断的细节上进行更新，提出将更为敏感的心脏标志物检测方法与更为精确的的影像学手段有机结合来区分心肌梗死与心肌损伤。
由于新的高敏感性cTn检测进入临床，可检测出cTn小幅升高，且非缺血性因素和不确定心肌损伤也可出现这一现象，给临床医师和检验人员对于ACS诊断阈值及其危急值界定带来困惑。
本研究应用SPSS11.5软件描绘cTnT-hs 诊断ACS及其危急值的ROC曲线。ROC曲线是描绘某种测定方法的诊断敏感性和特异性关系的曲线，在评价测定方法的准确性与精密度时，仅将敏感性或特异性一方作为指标进行探讨是没有意义的，因此，必须将两者同时分析。ROC曲线以敏感性为纵轴，以（1-特异性）为横轴作图得到。通过ROC分析可对检验项目的临床诊断准确性进行评价。根据Swets的判断标准[15]，面积在0.5以下，说明没有诊断价值；面积在0.5～0.7之间有较低的准确性；面积在0.7～0.9之间有较高的准确性；面积>0.9则说明准确性高。
本研究结果表明，当选择cTnT-hs 0.03ng/mL（或30pg/mL）作为诊断ACS cutoff值时，ROC曲线下面积为0.912，敏感度为89.6%，特异度为83.8%，阴性预测值为92.6%，阳性预测值为94.4%，正确诊断指数为0.734，其综合评价指标最佳。若选择0.014ng/mL作为诊断ACS cutoff值，其敏感度虽高达96.7%，但特异度和正确诊断指数仅为46.5% 和0.441。若选择0.05ng/mL作为诊断ACS cutoff值，其虽特异度达到94.3%，但敏感度和正确诊断指数仅为44.6%和0.389。
本研究结果还表明，当选择cTnT-hs 0.10ng/mL（或100 pg/mL）作为ACS危急值的cutoff值时，ROC曲线下面积为0.927，敏感度为90.9%，特异度为87.9%，阴性预测值为89.3%，阳性预测值为86.5%，正确诊断指数为0.788，其综合评价指标最佳。若选择0.3ng/mL作为ACS危急值的 cutoff值时，其虽特异度高达98.5%，但敏感度和正确诊断指数仅为52.3%和0.508。
综上所述，cTnT-hs是诊断ACS敏感而特异的生化指标，且具有较高的阴性预测值和阳性预测值，当cutoff值为0.03ng/mL时，cTnT-hs诊断ACS的综合评价最佳；当cutoff值为0.10ng/mL时，cTnT-hs界定ACS危急值的综合评价最佳。
[参考文献]
[1] Thygesen K，Alpert JS，White HD，et al.Universal definition of myocardial infarction [J].Circulation，2007，116：2634-2653.
[2] Twerenbold R，Reichlin T，Mueller C.Clinical application of sensitive cardiac troponin assays：potential and limitations[J].Biomark Med，2010，4：395-401.
[3] Katus HA，Remppis A，Looser S，et al.Enzyme linked immunoassay of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial infarction in patients[J]. Mol Cell Cardiol，1989，21（7）：1349-1353.
[4] Evangelos G，Kerstin K，Klaus H，et al.Analytical validation of a high senditivity cardiac troponin T assay [J].Clin Chem，2010，56：254-261.
[5] 张克坚，杨振华.应用ROC曲线图评价检验项目的临床准确性[J].临床检验信息，1998，5：105-111.
[6] 沈晓丽，潘棱，林立芳，等.心脏肌钙蛋白I测定在心血管疾病诊断中的初步应用[J].中国实验诊断学杂志，1998，2（5）：255-257.
[7] Giannitsis E，Spanuth E，Horsch A，et al.High-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality in stable coronary artery disease：results from the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health （LURIC） study[J].Clin Chem Lab Med，2013，51（10）：2019-2028. [8] Takahashi EA，Moran SE，Hayashi MS，et al.Brain-type natriuretic peptide and right ventricular end-diastolic volume index measurements are imprecise estimates of circulating blood volume in critically ill subjects[J].J Trauma Acute Care Surg，2013，75（5）：813-818.
[9] Lepoutre T，Rousseau MF，Ahn SA，et al.Measurement Nt-proBNP circulating concentrations in heart failure patients with a new point-of-care assay[J].Clin Lab，2013，59（7-8）：831-835.
[10] Bar-Or D，Lau E，Winkler JV.A novel assay for cobalt-albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia-a preliminary report[J].J Emerg Med，2000，19：311-315.
[10] Shen XL，Lin CJ，Han LL，et al.Assessment of Ischemia-modified albumin levels for emergency room diagnosis of acute coronary syndrome[J].Int J Cardiol，2011，149（3）：296-298.
[12] Han L，Shen X，Pan L，et al.Aminobenzoic acid hydrazide， a myeloperoxidase inhibitor，alters the adhesive properties of neutrophils isolated from acute myocardial infarction patients[J].Heart Vessels，2012，27：468-474.
[13] 潘棱，沈晓丽，郑乐民，等.探讨髓过氧化物酶酶与急性冠状动脉综合征的关系[J].心血管康康医学杂志，2012，21（6）：579-581.
[14] Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Circulation，2012，126（16）：2020-2035.
[15] Swets JA.Measuring the accuracy of diagnostic systems[J].Science，1988，240： 1285-1293.
（收稿日期：2013-10-21）
[关键词] 高敏肌钙蛋白T；急性冠脉综合征；诊断阈值；危急界限值
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）23-09-03
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定心绞痛（UA）。近年来，ACS的发生率不断升高，且呈年轻化趋势[1]。心肌产生的肌钙蛋白T（cTnT）组织特异性高，于心肌受损时在血中迅速升高而达到检测的敏感性[2]，可作为ACS早期诊断、疗效观察和预后判断的独立指标[3-4]。危急值是指某种检验结果出现时，表明患者可能正处于生命危险的边缘状态，此时如能给予及时、有效的治疗，可能挽救患者生命，否则也可能会出现不良后果。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线
及其曲线下面积可作为某一诊断方法准确性评价的指标，通过对同一疾病的多种诊断试验分析比较，这些指标可帮助临床筛选出最佳诊断方案[5]。本研究以ACS患者为研究对象，探讨cTnT-hs诊断ACS及其危急值的最佳医疗决定水平，为临床采取及时有效的干预或治疗措施提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年1～6月在福建省立医院就诊且诊断明确的ACS患者（包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者）307例作为ACS组，其中男236例，女71例，平均年龄（70.6±13.1）岁。诊断标准参照2012年ACC/AHA诊疗指南。排除标准：心肌炎、肾功能衰竭、心力衰竭、心脏挫伤、肺栓塞、脓毒症、药物引起的心脏毒作用等可能引起心肌肌钙蛋白（cTN）升高的非缺血性因素和不确定心肌损伤患者。选取同期来我院健康体检者550 例做为正常对照组，其中男325 例，女225 例，平均年龄（66.9±6.4）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
晨起空腹抽取肘静脉血5mL，分别置于EDTA或肝素抗凝管中，静置后以3000转/min离心10min，分离血浆待测。
高敏肌钙蛋白T（cTnT-hs）测定：采用Elecsys 2010（罗氏公司，德国）及其试剂盒以电化学发光法检测cTnT-hs，其说明书参考值上限（第99分位点）为0.014ng/mL。
高敏肌钙蛋白I（cTnI-hs）测定：采用ADVIA Centaur CP全自动化学发光免疫分析仪（Siemens公司，德国）以化学发光法检测cTnI-hs，仪器和实验操作均严格按照说明书进行。以cTnI-hs浓度为0.1μg/L作为ACS的诊断cutoff值，以1μg/L为ACS危急值的cutoff值。
1.3 统计学方法
应用SPSS11.5统计软件进行统计分析，主要统计指标均进行正态性检验，正态分布的各统计指标均（）来表示，P<0.05为差异有统计学意义。
cTnT-hs测定结果以ROC曲线分析，计算曲线下面积。cTnI-hs测定的cutoff值、敏感度和特异度从ROC曲线上获得，计算阴性预测值、阳性预测值、正确诊断指数。
2 结果
2.1 cTnT-hs诊断ACS cutoff值的界定
cTnT-hs在ROC曲线下面积为0.912 （图1）；当cutoff值分别为0.010、0.014、0.020、0.025、0.030、0.035、0.040、0.045及0.050ng/mL时，cTnT-hs测定的敏感度、特异度、正确诊断指数见表1。由表1可见，当选择0.030ng/mL作为诊断ACS 的cutoff值时，cTnT-hs的敏感度、特异度较高，且正确诊断指数最高。计算其阴性预测值为92.6%，阳性预测值为94.4%；若选择0.014 ng/mL作为诊断ACS cutoff值，其敏感度虽高达96.7%，但特异度和正确诊断指数仅为46.5%和0.441。
2.2 cTnT-hs 对ACS诊断危急值的界定
cTnT-hs在ROC曲线下面积为0.927（图2）；当cutoff值分别为0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45及0.50ng/mL时，cTnT-hs测定的敏感度、特异度、正确诊断指数见表1。由表1可知，当选择0.10ng/mL作为危急值cutoff值时，cTnT-hs的敏感度、特异度较高，且正确诊断指数最高。计算阴性预测值为89.3%，阳性预测值为86.5%。
3 讨论
心脏标志物是指在血液循环中能够敏感、特异的反映出心脏或心血管异常的生化指标，可作为筛查、诊断、判断预后的标志。上个世纪90年代以来，随着科学技术的飞速发展，与心血管疾病有关的高度特异性和敏感性的心脏标志物检测指标如心肌肌钙蛋白（cTnI/T）、脑利钠肽（BNP/NT-proBNP）、缺血修饰白蛋白（IMA）、髓过氧化物酶（MPO）等陆续问世，新的心脏标志物的正确应用，为临床早期准确诊断、指导治疗决策起到了革命性的作用[6-13]。 近年来许多研究对cTn的临床诊断价值及检测方法评价进行探讨，如何确定心肌梗死（MI）和cTn参考范围上限值也经历了一个变化的过程。1999年，IFCC（国际临床化学和实验室医学联盟）和NACB（美国临床生化学会 ）的有关文件分别认为：cTn应选择两个临界值：（1）超过低临界值（健康人群测定值的第97.5百分位值）表明存在心肌损伤；（2）大于高临界值（符合WHO有关AMI诊断标准时的检测值）则应考虑MI的诊断。2000年，ESC/ACC文件对MI重新定义，提出：cTn的参考范围上限值应取健康人群测定值的第99百分位值作为单一的临界点，以减少诊断心肌损伤的假阳性率。2007年，由欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国心脏协会（AHA）及世界心脏联盟（WHF）共同发布了心肌梗死通用定义第2版，强调心肌梗死可由不同临床情况所致，被WHO正式采纳。2012年， ESC/ACCF/AHA/WHF共同发布了心肌梗死通用定义第3版[14]，重点在心肌梗死诊断的细节上进行更新，提出将更为敏感的心脏标志物检测方法与更为精确的的影像学手段有机结合来区分心肌梗死与心肌损伤。
由于新的高敏感性cTn检测进入临床，可检测出cTn小幅升高，且非缺血性因素和不确定心肌损伤也可出现这一现象，给临床医师和检验人员对于ACS诊断阈值及其危急值界定带来困惑。
本研究应用SPSS11.5软件描绘cTnT-hs 诊断ACS及其危急值的ROC曲线。ROC曲线是描绘某种测定方法的诊断敏感性和特异性关系的曲线，在评价测定方法的准确性与精密度时，仅将敏感性或特异性一方作为指标进行探讨是没有意义的，因此，必须将两者同时分析。ROC曲线以敏感性为纵轴，以（1-特异性）为横轴作图得到。通过ROC分析可对检验项目的临床诊断准确性进行评价。根据Swets的判断标准[15]，面积在0.5以下，说明没有诊断价值；面积在0.5～0.7之间有较低的准确性；面积在0.7～0.9之间有较高的准确性；面积>0.9则说明准确性高。
本研究结果表明，当选择cTnT-hs 0.03ng/mL（或30pg/mL）作为诊断ACS cutoff值时，ROC曲线下面积为0.912，敏感度为89.6%，特异度为83.8%，阴性预测值为92.6%，阳性预测值为94.4%，正确诊断指数为0.734，其综合评价指标最佳。若选择0.014ng/mL作为诊断ACS cutoff值，其敏感度虽高达96.7%，但特异度和正确诊断指数仅为46.5% 和0.441。若选择0.05ng/mL作为诊断ACS cutoff值，其虽特异度达到94.3%，但敏感度和正确诊断指数仅为44.6%和0.389。
本研究结果还表明，当选择cTnT-hs 0.10ng/mL（或100 pg/mL）作为ACS危急值的cutoff值时，ROC曲线下面积为0.927，敏感度为90.9%，特异度为87.9%，阴性预测值为89.3%，阳性预测值为86.5%，正确诊断指数为0.788，其综合评价指标最佳。若选择0.3ng/mL作为ACS危急值的 cutoff值时，其虽特异度高达98.5%，但敏感度和正确诊断指数仅为52.3%和0.508。
综上所述，cTnT-hs是诊断ACS敏感而特异的生化指标，且具有较高的阴性预测值和阳性预测值，当cutoff值为0.03ng/mL时，cTnT-hs诊断ACS的综合评价最佳；当cutoff值为0.10ng/mL时，cTnT-hs界定ACS危急值的综合评价最佳。
[参考文献]
[1] Thygesen K，Alpert JS，White HD，et al.Universal definition of myocardial infarction [J].Circulation，2007，116：2634-2653.
[2] Twerenbold R，Reichlin T，Mueller C.Clinical application of sensitive cardiac troponin assays：potential and limitations[J].Biomark Med，2010，4：395-401.
[3] Katus HA，Remppis A，Looser S，et al.Enzyme linked immunoassay of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial infarction in patients[J]. Mol Cell Cardiol，1989，21（7）：1349-1353.
[4] Evangelos G，Kerstin K，Klaus H，et al.Analytical validation of a high senditivity cardiac troponin T assay [J].Clin Chem，2010，56：254-261.
[5] 张克坚，杨振华.应用ROC曲线图评价检验项目的临床准确性[J].临床检验信息，1998，5：105-111.
[6] 沈晓丽，潘棱，林立芳，等.心脏肌钙蛋白I测定在心血管疾病诊断中的初步应用[J].中国实验诊断学杂志，1998，2（5）：255-257.
[7] Giannitsis E，Spanuth E，Horsch A，et al.High-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality in stable coronary artery disease：results from the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health （LURIC） study[J].Clin Chem Lab Med，2013，51（10）：2019-2028. [8] Takahashi EA，Moran SE，Hayashi MS，et al.Brain-type natriuretic peptide and right ventricular end-diastolic volume index measurements are imprecise estimates of circulating blood volume in critically ill subjects[J].J Trauma Acute Care Surg，2013，75（5）：813-818.
[9] Lepoutre T，Rousseau MF，Ahn SA，et al.Measurement Nt-proBNP circulating concentrations in heart failure patients with a new point-of-care assay[J].Clin Lab，2013，59（7-8）：831-835.
[10] Bar-Or D，Lau E，Winkler JV.A novel assay for cobalt-albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia-a preliminary report[J].J Emerg Med，2000，19：311-315.
[10] Shen XL，Lin CJ，Han LL，et al.Assessment of Ischemia-modified albumin levels for emergency room diagnosis of acute coronary syndrome[J].Int J Cardiol，2011，149（3）：296-298.
[12] Han L，Shen X，Pan L，et al.Aminobenzoic acid hydrazide， a myeloperoxidase inhibitor，alters the adhesive properties of neutrophils isolated from acute myocardial infarction patients[J].Heart Vessels，2012，27：468-474.
[13] 潘棱，沈晓丽，郑乐民，等.探讨髓过氧化物酶酶与急性冠状动脉综合征的关系[J].心血管康康医学杂志，2012，21（6）：579-581.
[14] Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Circulation，2012，126（16）：2020-2035.
[15] Swets JA.Measuring the accuracy of diagnostic systems[J].Science，1988，240： 1285-1293.
（收稿日期：2013-10-21）