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【摘 要】曲美他嗪是作为哌嗪类衍生物，是一种新型的影响心肌代谢类药物，可以在不影响心肌血液供应和不依赖血流动力学改变的情况下通过其特有的机制使能量代谢从耗氧多的脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，增加了葡萄糖利用率，利用有限的氧产生更多的ATP，起到优化心肌能量代谢的作用，从而减少心肌损伤达到心肌保护的作用。近年来逐渐引起人们重视并开始在临床上应用于血流动力学药物单独治疗无效的心绞痛，陈旧性心肌梗塞，糖尿病性心肌病，左心室功能不全，冠状动脉旁路移植术，经皮冠状动脉介入的治疗，均有较好的疗效，故曲美他嗪具有良好的临床实用价值和广阔的应用前景。
【关键词】曲美他嗪；心血管疾病；心肌保护
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0024-02
随着人民生活水平的提高，我国心血管疾病的发病率和死亡率逐年升高，并有年轻化趋势，心肌缺血主要是一种代谢性问题，近年来，随着心血管疾病药理学研究的逐步深入，人们发现优化心肌能量代谢可减轻心肌缺血的损伤程度。
目前，关于曲美他嗪抗缺血再灌注损伤的报道较多，曲美他嗪是哌嗪类衍生物，作为一种新型的影响心肌代谢类药物，是第一个 3-酮酰基辅酶 A硫解酶抑制剂，它通过抑制游离脂肪酸氧化，提高葡萄糖的有氧氧化，减少心肌缺血时脂肪酸利用率， 增加心肌葡萄糖代谢，维持ATP水平，从而优化心脏能量代谢，也可以防止酸中毒和钠离子钙离子超载，保护细胞膜稳定性，从而减轻了心肌缺血，起到保护心肌细胞的作用，目前在心血管疾病尤其在缺血性心脏病领域普遍应用，是一种临床有效的抗心肌缺血的代谢类药物，现就曲美他嗪在心血管疾病心肌保护方面的进展予以综述。
1 曲美他嗪治疗心绞痛
曲美他嗪是目前欧洲心脏学会专家组提到具有抗心绞痛的代谢类药物，也是目前经临床多机构研究证实有抗心绞痛作用的代谢类药物。Petri?[1]等对45例2型糖尿病合并稳定型心绞痛患者的治疗资料表明有抗心肌缺血与细胞保护的曲美他嗪缓释片不仅能降低此类患者的心功能分级，而且增加运动负荷量，减少24小时心肌缺血发作次数（根据动态心电图监测数据），以及对心肌缺血（痛苦，无痛）的平均时间减少，说明曲美他嗪缓释片能对稳定型心绞痛患者提供综合治疗。曾凡海[2]等研究心可舒片联合曲美他嗪治疗冠心病心绞痛的临床疗效， 结果显示心绞痛症状缓解有效率、心电图改善有效率：心可舒片组分别为83.3%、61.6%；曲美他嗪组分别为77.5%、40.0%；联合治疗组分别93.3%、68.3%。联合治疗组分别与心可舒片组、 曲美他嗪组比较，差异均有显著性意义( P <0.05) ，说明心可舒片和曲美他嗪联合使用治疗冠心病心绞痛具有协同作用，可以提高冠心病心绞痛的临床疗效。
2 曲美他嗪治疗糖尿病性心肌病
糖尿病心肌病是一种由糖尿病导致的心脏功能不全，与血管或心脏瓣膜病变无关。它最初临床表现为无症状舒张功能不全，然后发展到心力衰竭。糖尿病的早期特点是降低血糖和乳酸代谢、增强脂肪酸的代谢，而代谢调节药物对心脏功能衰竭的预防作用的研究报道少见。曲美他嗪是第一个3 -酮脂酰辅酶A硫解酶抑制剂，通过抑制线粒体酶，减少游离脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，从而优化心肌能量代谢，并用于临床作为一种有效的抗心绞痛药物。Wenmeng[3]等研究表明，曲美他嗪可以改善特发性心肌病和有心肌缺血或心力衰竭的糖尿病患者的心脏功能。曲美他嗪应用于糖尿病糖耐量异常或糖尿病的早期患者，通过心肌的基质新陈代谢正常化，可以减少早期糖尿病患者心力衰竭发生率，提高长期存活率。 此外， Belardinelli[4]等研究证实曲美他嗪短期治疗糖尿病心肌病在对心肌灌注没影响的情况下，能改善左室收缩功能和功能容量，对原来有更严重灌注缺损的患者有更明显的效果。
3 曲美他嗪对冠状动脉搭桥术的保护作用
Iskesen[5]等进行了一项双盲，对照，前瞻性随机研究。将30例行冠状动脉搭桥术的患者分为实验组和对照组，实验组在冠状动脉搭桥术2周前口服曲美他嗪60mg/d，对照组不用药，对体外循环前后的血标本分别测定血清肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌红蛋白的水平，肌钙蛋白T，以评估对这种药物在手术后抗心肌损害的疗效。结果显示曲美他嗪组术后的肌红蛋白，肌钙蛋白T，肌酸激酶，和肌酸激酶同工酶水平明显低于对照组（P<0.05）。所以曲美他嗪预处理在心脏直视手术心脏停搏期间能保护心肌，减轻心肌损伤，并且不影响血流动力学。Lopatin[6]等选择306例缺血性心脏病患者行冠状动脉搭桥术，采用开放前瞻随机对照实验，测量各组患者术前术后血清肌酸激酶，肌酸激酶同工酶含量，结果表明术后6小时曲美他嗪组血清肌酸激酶，肌酸激酶同工酶含量明显低于对照组，并且长期服用曲美他嗪能改善患者的左室收缩功能和运动耐量，说明曲美他嗪能减轻缺血性心脏病患者冠状动脉搭桥术心肌缺血再灌注损伤。
4 曲美他嗪在经皮冠状动脉介入治疗中的作用
崔纳[7]等将欲行经皮冠状动脉介人治疗（PCI）的冠心病患者，分为2组，研究组84例，对照组80例。研究组在常规治疗基础上术前加用曲美他嗪，觀察2组患者术后肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)，以及血清c反应蛋白水平的变化。结果表明研究组PCI术后CK-MB超过正常上限、超过正常值3倍和cTnI阳性的患者比例及血清c-反应蛋白(CRP)水平均低于对照组，有统计学差异(P<0．05)。说明PCI术前服用曲美他嗪能减少PCI术后心肌损伤的发生，具有心肌保护作用。陈韵岱[8]等研究发现PCI围手术期应用曲美他嗪可以减少术中心绞痛发作，减轻心肌损伤，进一步改善PCI术后的左心功能。另一项单中心、前瞻、随机研究证实，在PCI术前口服负荷量的曲美他嗪60mg可以显著降低PCI引起的心肌梗塞[9]。
5 曲美他嗪在缺血再灌注损伤中的临床应用 缺血再灌注损伤已成为广大医务工作者最关心的问题，为了在心脏外科中保护心肌，了解心肌缺血再灌注损伤的机制较为重要，很多证据表明心肌缺血再灌注损伤的因素包括缺血再灌注期间的钙离子超载、炎症反应、细胞內酸中毒、微循环障碍和再灌注时产生的活性氧物质[10-13]。而曲美他嗪抑制游离脂肪酸氧化，提高葡萄糖的有氧氧化，维持ATP水平，从而优化心脏能量代谢，也可以防止酸中毒和钠离子钙离子超载，改善再灌注后的冠状动脉微循环，保护细胞膜稳定性，从而减轻了心肌缺血，起到保护心肌细胞的作用，因而曲美他嗪在治疗缺血再灌注损伤应用前景广阔。Ruixing等[14]制作了兔缺血再灌注模型，30只新西兰白兔随机分为假手术，对照组和治疗组（n = 10）。曲美他嗪（2mg/Kg-1d-1）在2个星期前加入动物食物中。对照组和治疗组均经历30分钟冠状动脉闭塞、随后给予2小时再灌注。研究表明：与假手术组相比，对照组有较高的细胞凋亡指数和丙二醛（MDA）浓度，较低的血清超氧化物歧化酶（SOD）水平；与对照组相比，曲美他嗪预处理组明显降低细胞凋亡指数、丙二醛浓度和线粒体细胞色素c的释放，提高SOD水平，说明曲美他嗪可以防止心肌细胞凋亡从而减轻心肌缺血再灌注损伤。Wang等[15]研究表明曲美他嗪对缺血再灌注损伤的兔模型有心肌保护作用，可能与曲美他嗪提高心肌线粒体代谢和清除氧自由基有关。
6 曲美他嗪治疗心力衰竭
曲美他嗪能改善心力衰竭患者的心功能分级和左室功能，Zemljic等[16]研究曲美他嗪对缺血性心力衰竭患者QTc间期的影响，把42例缺血性心力衰竭随机分为常规治疗加曲美他嗪缓释片组（35 mg/次，2次/d，22例）和单纯常规治疗组（20例，对照组）。 结果表明：在基线，QTc间期持续时间两组相似（曲美他嗪组443+/-41毫秒与对照组446+/-27毫秒对照组，P值0.62）。 1个月后，曲美他嗪组QTc间期缩短（404+/-36毫秒，P值0.0002），但对照组QTc间期（452+/-25毫秒，P值0.74），QT间期明显缩短（大于20毫秒）在曲美他嗪组22例有14例（64%），对照组20例仅有3例（15%）（P =0 .002），
说明曲美他嗪能缩短缺血性心力衰竭患者的QTc间期。
目前对充血性心力衰竭的治疗主要有强心、利尿、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂，以及ACEI和ARB等。多项研究证实曲美他嗪治疗慢性充血性心力衰竭的疗效及其安全性，与常规治疗比较，曲美他嗪+常规治疗能降低NYHA分级、增加最大运动时间、最大代谢当量和左室射血分数，减少左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室舒张末期容量、左室收缩末期容量和血清脑纳素水平，以及提高生活质量[17-19]
7 曲美他嗪治疗缺血性心肌病
缺血性心肌病是心血管外科治疗中的一个复杂问题，Marazzi[20]等将47例缺血性心肌病老年患者随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组在常规治疗基础上加用曲美他嗪20mg/次，2次/d，共6个月，安慰剂组在常规治疗基础上加用安慰剂，结果发现治疗组明显减少每周心绞痛发作次数，提高生活质量，说明曲美他嗪能改善缺血性心脏病及心功能低下的老年患者的临床状况和生活质量。DiNapoli[21]等对61例缺血性心脏病患者分为治疗组和对照组，治疗组在常规治疗基础上加用曲美他嗪20mg/次，3次/d，共48个月，结果表明治疗组能显著降低死亡率、心力衰竭住院率和心功能分级、增加6分步行距离和左室射血分数，对照组没有明显变化。
曲美他嗪是一种新的抗缺血代谢药物，从而增加了心肌缺血耐受性。Sisakian等[22]对缺血性心肌病患者在常规治疗基础上加用曲美他嗪进行研究，结果表明曲美他嗪改善缺血性心肌病患者的临床状态，心功能分级，提高左心室射血分数。增加身体运动耐力根据六分钟步行试验的结果。因此，曲美他嗪优化心肌能量代谢可能对冠心病的收缩功能障碍的治疗是可行的。
综上所述，曲美他嗪作为一种治疗心血管疾病的心肌代谢类药物，已广泛用于心绞痛、缺血性心肌病、心力衰竭、缺血再灌注损伤、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介入治疗等心血管疾病的心肌保护、是冠心病治疗中一颇具应用前景的新型药物。
参考文献：
[1] Petri? VV，Mikova NV，Makolkin VI. Correction of episodes of transitory myocardial ischemia with trimetazidine in patients with ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus[J].Kardiologiia，2007，47（7）：22-25.
[2] 曾凡海，葛来安，冯建伟. 心可舒片与曲美他嗪联合治疗冠心病心绞痛6 0 例疗效观察[J].中国现代医生，2010，48（16）：45-46.
[3] Wenmeng W,Qizhu T, Early administration of trimetazidine may prevent or ameliorate diabetic cardiomyopathy[J].Med Hypotheses，2010，Oct 5.
[4] Belardinelli R, Cianci G, Gigli M, etal. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy[J].J Cardiovasc Pharmacol，2008，51（6）：611-5
[5] Iskesen I，Kurdal AT，Eserdag M，etal. Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery[J]. Heart Surg Forum. 2009 Jun;12(3):E175-9. [6] Lopatin luM，Dronova EP. Clinical-pharmacoeconomic aspects of trimetazidine modified release use in patients with ischemic heart disease undergoing coronary artery bypass grafting[J].Kardiologiia. 2009;49(2):15-21.
[7] 崔纳，张海滨，郭金城，等. 曲关他嗪对经皮冠状动脉介入治疗术后心肌保护作用的报道[J]. 中国临床医生，2010，38（6）：39-40.
[8] 陈韵岱,赵立坤,田峰,等. 曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用[J].中华内科杂志，2010，49（6）：473-476.
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【关键词】曲美他嗪；心血管疾病；心肌保护
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0024-02
随着人民生活水平的提高，我国心血管疾病的发病率和死亡率逐年升高，并有年轻化趋势，心肌缺血主要是一种代谢性问题，近年来，随着心血管疾病药理学研究的逐步深入，人们发现优化心肌能量代谢可减轻心肌缺血的损伤程度。
目前，关于曲美他嗪抗缺血再灌注损伤的报道较多，曲美他嗪是哌嗪类衍生物，作为一种新型的影响心肌代谢类药物，是第一个 3-酮酰基辅酶 A硫解酶抑制剂，它通过抑制游离脂肪酸氧化，提高葡萄糖的有氧氧化，减少心肌缺血时脂肪酸利用率， 增加心肌葡萄糖代谢，维持ATP水平，从而优化心脏能量代谢，也可以防止酸中毒和钠离子钙离子超载，保护细胞膜稳定性，从而减轻了心肌缺血，起到保护心肌细胞的作用，目前在心血管疾病尤其在缺血性心脏病领域普遍应用，是一种临床有效的抗心肌缺血的代谢类药物，现就曲美他嗪在心血管疾病心肌保护方面的进展予以综述。
1 曲美他嗪治疗心绞痛
曲美他嗪是目前欧洲心脏学会专家组提到具有抗心绞痛的代谢类药物，也是目前经临床多机构研究证实有抗心绞痛作用的代谢类药物。Petri?[1]等对45例2型糖尿病合并稳定型心绞痛患者的治疗资料表明有抗心肌缺血与细胞保护的曲美他嗪缓释片不仅能降低此类患者的心功能分级，而且增加运动负荷量，减少24小时心肌缺血发作次数（根据动态心电图监测数据），以及对心肌缺血（痛苦，无痛）的平均时间减少，说明曲美他嗪缓释片能对稳定型心绞痛患者提供综合治疗。曾凡海[2]等研究心可舒片联合曲美他嗪治疗冠心病心绞痛的临床疗效， 结果显示心绞痛症状缓解有效率、心电图改善有效率：心可舒片组分别为83.3%、61.6%；曲美他嗪组分别为77.5%、40.0%；联合治疗组分别93.3%、68.3%。联合治疗组分别与心可舒片组、 曲美他嗪组比较，差异均有显著性意义( P <0.05) ，说明心可舒片和曲美他嗪联合使用治疗冠心病心绞痛具有协同作用，可以提高冠心病心绞痛的临床疗效。
2 曲美他嗪治疗糖尿病性心肌病
糖尿病心肌病是一种由糖尿病导致的心脏功能不全，与血管或心脏瓣膜病变无关。它最初临床表现为无症状舒张功能不全，然后发展到心力衰竭。糖尿病的早期特点是降低血糖和乳酸代谢、增强脂肪酸的代谢，而代谢调节药物对心脏功能衰竭的预防作用的研究报道少见。曲美他嗪是第一个3 -酮脂酰辅酶A硫解酶抑制剂，通过抑制线粒体酶，减少游离脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，从而优化心肌能量代谢，并用于临床作为一种有效的抗心绞痛药物。Wenmeng[3]等研究表明，曲美他嗪可以改善特发性心肌病和有心肌缺血或心力衰竭的糖尿病患者的心脏功能。曲美他嗪应用于糖尿病糖耐量异常或糖尿病的早期患者，通过心肌的基质新陈代谢正常化，可以减少早期糖尿病患者心力衰竭发生率，提高长期存活率。 此外， Belardinelli[4]等研究证实曲美他嗪短期治疗糖尿病心肌病在对心肌灌注没影响的情况下，能改善左室收缩功能和功能容量，对原来有更严重灌注缺损的患者有更明显的效果。
3 曲美他嗪对冠状动脉搭桥术的保护作用
Iskesen[5]等进行了一项双盲，对照，前瞻性随机研究。将30例行冠状动脉搭桥术的患者分为实验组和对照组，实验组在冠状动脉搭桥术2周前口服曲美他嗪60mg/d，对照组不用药，对体外循环前后的血标本分别测定血清肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌红蛋白的水平，肌钙蛋白T，以评估对这种药物在手术后抗心肌损害的疗效。结果显示曲美他嗪组术后的肌红蛋白，肌钙蛋白T，肌酸激酶，和肌酸激酶同工酶水平明显低于对照组（P<0.05）。所以曲美他嗪预处理在心脏直视手术心脏停搏期间能保护心肌，减轻心肌损伤，并且不影响血流动力学。Lopatin[6]等选择306例缺血性心脏病患者行冠状动脉搭桥术，采用开放前瞻随机对照实验，测量各组患者术前术后血清肌酸激酶，肌酸激酶同工酶含量，结果表明术后6小时曲美他嗪组血清肌酸激酶，肌酸激酶同工酶含量明显低于对照组，并且长期服用曲美他嗪能改善患者的左室收缩功能和运动耐量，说明曲美他嗪能减轻缺血性心脏病患者冠状动脉搭桥术心肌缺血再灌注损伤。
4 曲美他嗪在经皮冠状动脉介入治疗中的作用
崔纳[7]等将欲行经皮冠状动脉介人治疗（PCI）的冠心病患者，分为2组，研究组84例，对照组80例。研究组在常规治疗基础上术前加用曲美他嗪，觀察2组患者术后肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)，以及血清c反应蛋白水平的变化。结果表明研究组PCI术后CK-MB超过正常上限、超过正常值3倍和cTnI阳性的患者比例及血清c-反应蛋白(CRP)水平均低于对照组，有统计学差异(P<0．05)。说明PCI术前服用曲美他嗪能减少PCI术后心肌损伤的发生，具有心肌保护作用。陈韵岱[8]等研究发现PCI围手术期应用曲美他嗪可以减少术中心绞痛发作，减轻心肌损伤，进一步改善PCI术后的左心功能。另一项单中心、前瞻、随机研究证实，在PCI术前口服负荷量的曲美他嗪60mg可以显著降低PCI引起的心肌梗塞[9]。
5 曲美他嗪在缺血再灌注损伤中的临床应用 缺血再灌注损伤已成为广大医务工作者最关心的问题，为了在心脏外科中保护心肌，了解心肌缺血再灌注损伤的机制较为重要，很多证据表明心肌缺血再灌注损伤的因素包括缺血再灌注期间的钙离子超载、炎症反应、细胞內酸中毒、微循环障碍和再灌注时产生的活性氧物质[10-13]。而曲美他嗪抑制游离脂肪酸氧化，提高葡萄糖的有氧氧化，维持ATP水平，从而优化心脏能量代谢，也可以防止酸中毒和钠离子钙离子超载，改善再灌注后的冠状动脉微循环，保护细胞膜稳定性，从而减轻了心肌缺血，起到保护心肌细胞的作用，因而曲美他嗪在治疗缺血再灌注损伤应用前景广阔。Ruixing等[14]制作了兔缺血再灌注模型，30只新西兰白兔随机分为假手术，对照组和治疗组（n = 10）。曲美他嗪（2mg/Kg-1d-1）在2个星期前加入动物食物中。对照组和治疗组均经历30分钟冠状动脉闭塞、随后给予2小时再灌注。研究表明：与假手术组相比，对照组有较高的细胞凋亡指数和丙二醛（MDA）浓度，较低的血清超氧化物歧化酶（SOD）水平；与对照组相比，曲美他嗪预处理组明显降低细胞凋亡指数、丙二醛浓度和线粒体细胞色素c的释放，提高SOD水平，说明曲美他嗪可以防止心肌细胞凋亡从而减轻心肌缺血再灌注损伤。Wang等[15]研究表明曲美他嗪对缺血再灌注损伤的兔模型有心肌保护作用，可能与曲美他嗪提高心肌线粒体代谢和清除氧自由基有关。
6 曲美他嗪治疗心力衰竭
曲美他嗪能改善心力衰竭患者的心功能分级和左室功能，Zemljic等[16]研究曲美他嗪对缺血性心力衰竭患者QTc间期的影响，把42例缺血性心力衰竭随机分为常规治疗加曲美他嗪缓释片组（35 mg/次，2次/d，22例）和单纯常规治疗组（20例，对照组）。 结果表明：在基线，QTc间期持续时间两组相似（曲美他嗪组443+/-41毫秒与对照组446+/-27毫秒对照组，P值0.62）。 1个月后，曲美他嗪组QTc间期缩短（404+/-36毫秒，P值0.0002），但对照组QTc间期（452+/-25毫秒，P值0.74），QT间期明显缩短（大于20毫秒）在曲美他嗪组22例有14例（64%），对照组20例仅有3例（15%）（P =0 .002），
说明曲美他嗪能缩短缺血性心力衰竭患者的QTc间期。
目前对充血性心力衰竭的治疗主要有强心、利尿、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂，以及ACEI和ARB等。多项研究证实曲美他嗪治疗慢性充血性心力衰竭的疗效及其安全性，与常规治疗比较，曲美他嗪+常规治疗能降低NYHA分级、增加最大运动时间、最大代谢当量和左室射血分数，减少左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室舒张末期容量、左室收缩末期容量和血清脑纳素水平，以及提高生活质量[17-19]
7 曲美他嗪治疗缺血性心肌病
缺血性心肌病是心血管外科治疗中的一个复杂问题，Marazzi[20]等将47例缺血性心肌病老年患者随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组在常规治疗基础上加用曲美他嗪20mg/次，2次/d，共6个月，安慰剂组在常规治疗基础上加用安慰剂，结果发现治疗组明显减少每周心绞痛发作次数，提高生活质量，说明曲美他嗪能改善缺血性心脏病及心功能低下的老年患者的临床状况和生活质量。DiNapoli[21]等对61例缺血性心脏病患者分为治疗组和对照组，治疗组在常规治疗基础上加用曲美他嗪20mg/次，3次/d，共48个月，结果表明治疗组能显著降低死亡率、心力衰竭住院率和心功能分级、增加6分步行距离和左室射血分数，对照组没有明显变化。
曲美他嗪是一种新的抗缺血代谢药物，从而增加了心肌缺血耐受性。Sisakian等[22]对缺血性心肌病患者在常规治疗基础上加用曲美他嗪进行研究，结果表明曲美他嗪改善缺血性心肌病患者的临床状态，心功能分级，提高左心室射血分数。增加身体运动耐力根据六分钟步行试验的结果。因此，曲美他嗪优化心肌能量代谢可能对冠心病的收缩功能障碍的治疗是可行的。
综上所述，曲美他嗪作为一种治疗心血管疾病的心肌代谢类药物，已广泛用于心绞痛、缺血性心肌病、心力衰竭、缺血再灌注损伤、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介入治疗等心血管疾病的心肌保护、是冠心病治疗中一颇具应用前景的新型药物。
参考文献：
[1] Petri? VV，Mikova NV，Makolkin VI. Correction of episodes of transitory myocardial ischemia with trimetazidine in patients with ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus[J].Kardiologiia，2007，47（7）：22-25.
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