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671000云南大理州人民医院肾内科
650032昆明医学院第一附属医院消化内科
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.02.095
在20世纪早期，人们就认识到胰腺癌（pancreatic cancer,PC）和糖尿病（diabetes mellitus）存在相互关系。随后国内外的许多两者相关性研究发现，糖尿病患者中胰腺癌的发病率显著高于一般人群【sup】［1，2］【/sup】，提示糖尿病可能导致胰腺癌。而血糖升高也可作为胰腺癌的早期表现之一【sup】［3］【/sup】。胰腺癌中合并糖尿病的患者可达40%，且其中以新发糖尿病【sup】［4］【/sup】尤为多见【sup】［5］【/sup】，提示胰腺癌可能导致糖尿病。胰腺癌对糖尿病是病因还是结果一直存在争议。本文对此作一简要综述。
糖尿病致胰腺癌的相关研究
国外的Pormert等【sup】［6］【/sup】及Fisher【sup】［7］【/sup】的研究认为，胰腺癌患者与普通人群相比，其糖尿病的发生率更高，72%的胰腺癌患者患有2型糖尿病，尤其是糖尿病的初发年龄大于60～70岁时，并且5年以上的糖尿病史增加了胰腺癌的患病风险。韩国的一项为期10年的大型前瞻性研究【sup】［8］【/sup】显示：空腹血糖升高以及糖尿病是一些肿瘤发生的独立危险因素，并且危险性与空腹血糖值呈正比。国内匡天涛等【sup】［9］【/sup】、金爱花等【sup】［10］【/sup】研究认为，胰腺癌患者的糖尿病患病率明显高于对照组，且糖尿病病程的延长可使患胰腺癌的风险增加，糖尿病病程＞10年的患者胰腺癌的发病率明显高于对照组。卢瑜等【sup】［11］【/sup】调查了16890例新诊断恶性肿瘤患者，9.57%的肿瘤患者在初次诊断时已患糖尿病，且胰腺癌排首位，糖尿病患病率达18.76%。这也证实了恶性肿瘤发病中，糖尿病与胰腺癌的关系更为密切，糖尿病可导致胰腺癌。
关于糖尿病致胰腺癌的可能机制，研究认为：①胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）的作用。研究发现糖尿病人群中恶性肿瘤患者血浆IGF-1浓度较正常人高【sup】［12，13］【/sup】。IGF-1可通过自分泌、旁分泌或内分泌方式，由IGF-1受体或胰岛素受体介导，发挥促进细胞增殖和分化的作用【sup】［14］【/sup】，诱发肿瘤发生。②高血糖的作用：在胰腺癌细胞株Capan-1中，高糖可通过增加糖醛还原酶的表达和活性，特异性地激活多元醇通路，直接促使胰腺癌的发生【sup】［15］【/sup】。③高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用【sup】［16］【/sup】。④糖尿病患者免疫功能降低，转化细胞能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生而诱发恶性肿瘤【sup】［17］【/sup】。⑤糖尿病诱导体内激素水平的改变，影响与内分泌相关肿瘤的发生【sup】［11］【/sup】。⑥其他因素：如微量元素的缺乏可促进恶性肿瘤的发生和发展【sup】［11］【/sup】。
胰腺癌致糖尿病的相关研究
国外Gullo等【sup】［18］【/sup】、Chari等【sup】［19］【/sup】发现，胰腺癌患者中糖尿病发病率高达22.8%～40%，大多数胰腺癌患者的糖尿病或与胰腺癌同时诊断，或在诊断胰腺癌前2年内发现。Huxley等【sup】［20］【/sup】认为胰腺癌能够导致糖尿病，其主要原因是：①糖尿病在胰腺癌病例中多为胰腺癌诊断前1～2年内新发病例，两者在时限上较为接近。②胰腺癌手术切除病例中，糖尿病患者术后3个月的胰岛素水平和血糖情况有持续性改善。③分子生物学检查提示胰腺癌患者血清内有类似糖尿病基因存在。如KLFII基因的表达，在糖尿病和胰腺癌中均下降。国内匡天涛等【sup】［9］【/sup】研究表明，胰腺癌组中糖尿病发病率高达33%，其中大多数（82%）糖尿病发生在胰腺癌诊断前的2年之内，提示胰腺癌可能导致糖尿病。张伟等【sup】［21］【/sup】对老年（≥60岁）胰腺癌病例分析认为，2型糖尿病与老年胰腺癌密切相关，而且是重要的伴随症状。在糖尿病病程超过2年的老年患者中有63.6%（7/11）使用胰岛素治疗,其中有5人是在胰腺癌诊断前半年左右出现糖尿病恶化，口服降糖药物疗效降低而改用胰岛素治疗患者。这表明老年糖尿病患者出现血糖波动，口服降糖药物疗效降低而改用胰岛素治疗，可能是老年胰腺癌的早期诊断信号。
关于胰腺癌致糖尿病的可能机制，以往认为是肿瘤引起的腺体破坏或继发的阻塞性慢性胰腺炎。胰腺损伤引起β-细胞数量减少，C肽浓度和胰岛素水平应呈下降趋势。但研究发现，胰腺癌相关糖尿病中C肽浓度均高于健康对照组【sup】［22,23］【/sup】。故目前胰腺癌致糖尿病的发生，更倾向于认为是体液变化的结果而不是局部肿瘤的影响。胰腺肿瘤组织释放的细胞因子，如白介素-1及肿瘤坏死因子等，前者对β细胞起到细胞毒性作用，后者在高浓度下能抑制胰岛素的释放【sup】［24］【/sup】。淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide,IAPP）在伴有糖尿病的胰腺癌患者中明显高于健康人、2型糖尿病患者及其他癌症患者。IAPP可降低胰岛素敏感性，从而产生胰岛素抵抗【sup】［25］【/sup】。故IAPP的检测有望成为今后胰腺癌早期筛查的指标。体内研究还发现，胰腺癌同时存在胰岛素抵抗和β细胞功能失调【sup】［26］【/sup】。Syrigos等【sup】［27］【/sup】发现胰腺癌患者中57%的患者抗胰岛细胞抗体（ICA），48%的患者抗胰岛素抗体（IAA）阳性，这提示胰腺癌导致糖尿病的机制还可能与自身免疫紊乱有关。
回顾目前国内外大量胰腺癌与糖尿病的相关性研究，表明糖尿病与胰腺癌密切相关，但两者因果关系尚不十分明确。不论胰腺癌与糖尿病的发生孰因孰果，两者发生发展高度相关已成共识。在国内糖尿病患者中，胰腺癌的患病率居各种恶性肿瘤的首位【sup】［11］【/sup】，故在胰腺癌防治策略中，加入“遏制肥胖及糖尿病流行”已刻不容缓。在中、老年糖尿病患者中，特别是新发糖尿病【sup】［4］【/sup】及ICA、IAA等检查阳性者，或是那些糖尿病病史多年的老年人，近期出现血糖异常波动/对口服药物疗效降低，需改用胰岛素治疗的患者，不应仅局限于1型或2型糖尿病的诊断。应高度警惕胰腺癌的发生。早期行B超检查及肿瘤相关抗原CA19-9测定，并密切随访。必要时行CT、ERCP及MRCP、超声内镜等检查。并希望今后能通过更多的前瞻性研究，寻找鉴别胰腺癌相关糖尿病与2型糖尿病的分子标志物，进而提高胰腺癌的早期筛查效能。以尽早确诊胰腺癌，达到提高患者生存率的目的。
参考文献
1 Fisher WE,McCullough PH,Ray MB,et al.Diabets enhances growth of pancreatic carcinoma cell.Surgery,1998,104:431-436.
2 Gull L,Pezzilli,Morselli-Labate AM,et al.Diabetes and the risk of pancreatic cancer.N Engl J Med,1994,331:81-84.
3 Yalniz M,Pour PM.Diabeats mellitus:a risk factor for pancreatic cancer.Langenbeck Arch Surg,2005,390:66-72.
4 王育瑶,赵立,顾鸣宇,等.胰腺癌与糖尿病关联的探讨［J］.中国癌症杂志,2006,16（11）:973-975.
5 Suresh T,Chari ST,Rabe KG,et al.Pancreatic cancer associated diabetes mellitus:prevalence and temporal association with diagnosis of cancer.Gastroenterology,2008,134:95-101.
6 Regine WF,John WJ,Mohiuddin M.Current and emerging treatments for pancreatic cancer.Drygs Aging,1997,11:285-295.
7 Fisher WE.Diabetes:risk factor for the development of pancreatic cancer？［J］.World J Surg,2001,25（4）:503-508.
8 Jee SH,Ohrr H,Sull JW,et al.Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean man and woman.JAMA,2005,293:194-202.
9 匡天涛,靳大勇,楼文晖,等.胰腺癌与糖尿病关系的临床流行病学研究.中华消化杂志,2007,27（1）:12-14.
10 金爱花,朴熙绪.胰腺癌与糖尿病相关性调查.延边大学医学报,2008,31（4）:284-285.
11 卢瑜,方勇,王青青,等.糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究.中华内分泌代谢杂志,2010,26（3）:183-187.
12 季尚玮，郭宏华，王江滨.糖尿病与消化系肿瘤关系的研究进展［J］.国际消化病杂志,2006,26（1）:61-63.
13 Wu X Yu H,Amos CI,et al.Jonit effect of insulin-like growth factors and mutagen sensitivity in lung cancer risk［J］.J Natl cancer Inst,2000,92:737.
14 Feng W Margery H,Jorgen L,et al.The relationship between diabetes and pancreatic cancer URL［J］.Mol cancer,2003,2（1）:4.
15 GIOVANNUCCI E,MICHAUD D.The role of obesity and re-lated metabolic disturbances in cancers of the colon,prostate,and pancreas［J］.Gastroenterology,2007,132（6）:2208-2225.
16 Huxley R,Ansary-Moghaddam A,Beerrington de Gonzalez A,etal.Type-II diabets and pancreatic cancer:a meta-analysis of 36 studies［J］.Br J Ccancer,2005,92（11）：2076-2083.
17 Zhang YH,Yin Y,Zhang HZ,et al.Stady of mensuration of immune function of macrophages and lympocytes and erythrocytes in m alignant tumors［J］.Chin J Clin Oncol,2003,30（7）:501-503.
18 Gullo l,Pezzilli R,Morselli LAM.Diabetes and the risk of pancreatic cancer.Italian Pancreatic Cancer Study Group.NEnglJ Med,1994,331:81-84.
19 Charic ST,Leibson CL,Rabe KG,etal.Pancreatic cancer-associates with diagnosis of cancer.Gastroenterology,2008,134:95-101.
20 Huxley R,Moghaddam AA,Gonzalez AB,et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer.a meta-analysis of 36 studies Bri J Cancer,2005:1-8.
21 张伟,于晓峰,孙皎,等.老年胰腺癌与糖尿病关系分析［J］.老年医学与保健,14（1）:42-44.
22 Permert J,Larsson J,Fruin AB,et al.Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes.Pancreas,1997,15:60-68.
23 Pemert J,Larsson J,Westermark GT,et al.Islet amyioidpolypeptide in patients with pancreatic cancer and diabetes.NEngl J Med,1994,330:313-318.
24 李青.新发糖尿病和胰腺癌关联性研究的最新进展.复旦学报（医学版）,2008,35（6）:935-938.
25 Pemert J,Larron J,Westmark GT,et al.Islet amyloid polypeptide in patients with pancreatic cancer and diabeats.NEnl Mcd,1994,330:313-318.
26 Isaksson B,Strommer L,Friess H,et al.Impaired insuli action on phosphatidylinositol 3-kinase activity and glucose transport in skeletal muscle of pancreatic.Int J Pancreatic cancer patients.Pancreas,2003,26:173-177.
27 Syrigos KN,Konstantoulakis MM,Fyssas I,et al.Autoantibodies against insulin and β-inlet cells in pancreatic adenocarcinoma.A possible explanation for diabetes mellitus mellitus［J］.Int J Cancer,1996,66:624-626.
650032昆明医学院第一附属医院消化内科
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.02.095
在20世纪早期，人们就认识到胰腺癌（pancreatic cancer,PC）和糖尿病（diabetes mellitus）存在相互关系。随后国内外的许多两者相关性研究发现，糖尿病患者中胰腺癌的发病率显著高于一般人群【sup】［1，2］【/sup】，提示糖尿病可能导致胰腺癌。而血糖升高也可作为胰腺癌的早期表现之一【sup】［3］【/sup】。胰腺癌中合并糖尿病的患者可达40%，且其中以新发糖尿病【sup】［4］【/sup】尤为多见【sup】［5］【/sup】，提示胰腺癌可能导致糖尿病。胰腺癌对糖尿病是病因还是结果一直存在争议。本文对此作一简要综述。
糖尿病致胰腺癌的相关研究
国外的Pormert等【sup】［6］【/sup】及Fisher【sup】［7］【/sup】的研究认为，胰腺癌患者与普通人群相比，其糖尿病的发生率更高，72%的胰腺癌患者患有2型糖尿病，尤其是糖尿病的初发年龄大于60～70岁时，并且5年以上的糖尿病史增加了胰腺癌的患病风险。韩国的一项为期10年的大型前瞻性研究【sup】［8］【/sup】显示：空腹血糖升高以及糖尿病是一些肿瘤发生的独立危险因素，并且危险性与空腹血糖值呈正比。国内匡天涛等【sup】［9］【/sup】、金爱花等【sup】［10］【/sup】研究认为，胰腺癌患者的糖尿病患病率明显高于对照组，且糖尿病病程的延长可使患胰腺癌的风险增加，糖尿病病程＞10年的患者胰腺癌的发病率明显高于对照组。卢瑜等【sup】［11］【/sup】调查了16890例新诊断恶性肿瘤患者，9.57%的肿瘤患者在初次诊断时已患糖尿病，且胰腺癌排首位，糖尿病患病率达18.76%。这也证实了恶性肿瘤发病中，糖尿病与胰腺癌的关系更为密切，糖尿病可导致胰腺癌。
关于糖尿病致胰腺癌的可能机制，研究认为：①胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）的作用。研究发现糖尿病人群中恶性肿瘤患者血浆IGF-1浓度较正常人高【sup】［12，13］【/sup】。IGF-1可通过自分泌、旁分泌或内分泌方式，由IGF-1受体或胰岛素受体介导，发挥促进细胞增殖和分化的作用【sup】［14］【/sup】，诱发肿瘤发生。②高血糖的作用：在胰腺癌细胞株Capan-1中，高糖可通过增加糖醛还原酶的表达和活性，特异性地激活多元醇通路，直接促使胰腺癌的发生【sup】［15］【/sup】。③高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用【sup】［16］【/sup】。④糖尿病患者免疫功能降低，转化细胞能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生而诱发恶性肿瘤【sup】［17］【/sup】。⑤糖尿病诱导体内激素水平的改变，影响与内分泌相关肿瘤的发生【sup】［11］【/sup】。⑥其他因素：如微量元素的缺乏可促进恶性肿瘤的发生和发展【sup】［11］【/sup】。
胰腺癌致糖尿病的相关研究
国外Gullo等【sup】［18］【/sup】、Chari等【sup】［19］【/sup】发现，胰腺癌患者中糖尿病发病率高达22.8%～40%，大多数胰腺癌患者的糖尿病或与胰腺癌同时诊断，或在诊断胰腺癌前2年内发现。Huxley等【sup】［20］【/sup】认为胰腺癌能够导致糖尿病，其主要原因是：①糖尿病在胰腺癌病例中多为胰腺癌诊断前1～2年内新发病例，两者在时限上较为接近。②胰腺癌手术切除病例中，糖尿病患者术后3个月的胰岛素水平和血糖情况有持续性改善。③分子生物学检查提示胰腺癌患者血清内有类似糖尿病基因存在。如KLFII基因的表达，在糖尿病和胰腺癌中均下降。国内匡天涛等【sup】［9］【/sup】研究表明，胰腺癌组中糖尿病发病率高达33%，其中大多数（82%）糖尿病发生在胰腺癌诊断前的2年之内，提示胰腺癌可能导致糖尿病。张伟等【sup】［21］【/sup】对老年（≥60岁）胰腺癌病例分析认为，2型糖尿病与老年胰腺癌密切相关，而且是重要的伴随症状。在糖尿病病程超过2年的老年患者中有63.6%（7/11）使用胰岛素治疗,其中有5人是在胰腺癌诊断前半年左右出现糖尿病恶化，口服降糖药物疗效降低而改用胰岛素治疗患者。这表明老年糖尿病患者出现血糖波动，口服降糖药物疗效降低而改用胰岛素治疗，可能是老年胰腺癌的早期诊断信号。
关于胰腺癌致糖尿病的可能机制，以往认为是肿瘤引起的腺体破坏或继发的阻塞性慢性胰腺炎。胰腺损伤引起β-细胞数量减少，C肽浓度和胰岛素水平应呈下降趋势。但研究发现，胰腺癌相关糖尿病中C肽浓度均高于健康对照组【sup】［22,23］【/sup】。故目前胰腺癌致糖尿病的发生，更倾向于认为是体液变化的结果而不是局部肿瘤的影响。胰腺肿瘤组织释放的细胞因子，如白介素-1及肿瘤坏死因子等，前者对β细胞起到细胞毒性作用，后者在高浓度下能抑制胰岛素的释放【sup】［24］【/sup】。淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide,IAPP）在伴有糖尿病的胰腺癌患者中明显高于健康人、2型糖尿病患者及其他癌症患者。IAPP可降低胰岛素敏感性，从而产生胰岛素抵抗【sup】［25］【/sup】。故IAPP的检测有望成为今后胰腺癌早期筛查的指标。体内研究还发现，胰腺癌同时存在胰岛素抵抗和β细胞功能失调【sup】［26］【/sup】。Syrigos等【sup】［27］【/sup】发现胰腺癌患者中57%的患者抗胰岛细胞抗体（ICA），48%的患者抗胰岛素抗体（IAA）阳性，这提示胰腺癌导致糖尿病的机制还可能与自身免疫紊乱有关。
回顾目前国内外大量胰腺癌与糖尿病的相关性研究，表明糖尿病与胰腺癌密切相关，但两者因果关系尚不十分明确。不论胰腺癌与糖尿病的发生孰因孰果，两者发生发展高度相关已成共识。在国内糖尿病患者中，胰腺癌的患病率居各种恶性肿瘤的首位【sup】［11］【/sup】，故在胰腺癌防治策略中，加入“遏制肥胖及糖尿病流行”已刻不容缓。在中、老年糖尿病患者中，特别是新发糖尿病【sup】［4］【/sup】及ICA、IAA等检查阳性者，或是那些糖尿病病史多年的老年人，近期出现血糖异常波动/对口服药物疗效降低，需改用胰岛素治疗的患者，不应仅局限于1型或2型糖尿病的诊断。应高度警惕胰腺癌的发生。早期行B超检查及肿瘤相关抗原CA19-9测定，并密切随访。必要时行CT、ERCP及MRCP、超声内镜等检查。并希望今后能通过更多的前瞻性研究，寻找鉴别胰腺癌相关糖尿病与2型糖尿病的分子标志物，进而提高胰腺癌的早期筛查效能。以尽早确诊胰腺癌，达到提高患者生存率的目的。
参考文献
1 Fisher WE,McCullough PH,Ray MB,et al.Diabets enhances growth of pancreatic carcinoma cell.Surgery,1998,104:431-436.
2 Gull L,Pezzilli,Morselli-Labate AM,et al.Diabetes and the risk of pancreatic cancer.N Engl J Med,1994,331:81-84.
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18 Gullo l,Pezzilli R,Morselli LAM.Diabetes and the risk of pancreatic cancer.Italian Pancreatic Cancer Study Group.NEnglJ Med,1994,331:81-84.
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20 Huxley R,Moghaddam AA,Gonzalez AB,et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer.a meta-analysis of 36 studies Bri J Cancer,2005:1-8.
21 张伟,于晓峰,孙皎,等.老年胰腺癌与糖尿病关系分析［J］.老年医学与保健,14（1）:42-44.
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