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【中图分类号】R356 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)07-0121-01
白细胞介素（interleukin，IL）-4是一种重要的细胞因子，它可以活化B细胞，促进B细胞的分化，并在Th2亚型淋巴细胞的发育过程中发挥重要作用[1]。Th2型细胞因子，如IL-4、IL-6和IL-10，可刺激相关抗体的产生，在癌症病人血清中的含量明显增多。在机体中，IL-4抑制炎症反应和血管发生的过程，并参与口腔癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、结肠直肠癌等多种癌症的发生[2]。
为了更好的探讨IL-4基因多态性与癌症易感性之间的关系，我们收集、整理了多位学者研究的数据，并进行meta分析。
1 材料与方法
数据收集:将“interleukin-4”、“IL-4”、“polymorphism”、“genetic variant”、“cancer”等作为关键词，使用PubMed数据库检索2009年11月以前的相关文献；将“白细胞介素4”、“IL-4”、“多态性”、“基因变异”、“癌”等作为关键词，使用维普数据库检索2009年11月以前的相关文献。在检索到的文章全文中仔细搜索是否含有研究IL-4 -590C/T、IL-4第3内含子RP1/RP2多态性与癌症易感性相关的信息。
1.1 纳入标准及数据整理:纳入标准包括：①相互独立的病例-对照试验设计；②每种SNP对应的3种基因型频率可以从文章直接获取；③对照组三种基因型频率符合Hard-Weinberg平衡定律。不同的文献采用了相同的研究样本，就选样本数较多的文献纳入meta分析。
1.2 统计分析:采用Pearson拟合度卡方检验分析对照组基因型分布是否符合Hard-Weinberg平衡定律。使用以卡方检验为基础的Q检验衡量样本的同质性，并以12值的大小反应多组研究之间同质性的程度（I2值越小，同质性越强）。当样本间不具有显著异质性的，采用基于Mantel-Haenszel方法的fixed-effect模型来分析meta分析的结果；IL-4基因多态性与癌症易感性的关系的强弱程度用OR值表示，OR值是否显著采用Z检验进行检测。上述统计分析均采用STATA软件（StataSE V11.0），P值小于0.05认为具有显著统计学差异。
2 结果
共有14篇文献被检索到，其中两篇文献的样本存在重复现象，根据纳入标准Vairaktaris等2008年的研究结果被纳入当前的meta分析[14]，最终13篇文献（包含2730例病人和2837位正常对照者）被列入我们的meta分析，其中9篇文献研究了IL-4 -590C/T与癌症易感性的关系[3,5,10]，6篇文献探讨了IL-4 RP1/RP2多态性与癌症的关系[5, 11]。
IL-4 -590C/T与癌症易感性9篇文献（1877例癌症病人和1968位正常对照者）研究了IL-4 -590C/T多态性与食管癌、口腔癌、直肠结肠癌、胃癌和神经胶质瘤等易感性的关系，其中7篇文献的样本来源于高加索人[3,4,6,10]，另外2篇文献的样本来源于中国台湾[5]。把这9篇文献全部纳入meta分析，我们发现：与CC基因型相比，TT基因型并不能显著影响癌症的易感性（OR= 1.16, 95%CI : 0.85-1.58, P= 0.349），9篇文献的数据具有较好的同质性（Q= 11.76, P= 0.162, I2= 32%）。按照人种对样本进行分类分析，结果显示：TT基因型无论在高加索人（OR= 1.20, 95%CI : 0.87-1.67）还是在亚洲人群（OR= 0.86, 95%CI : 0.33-2.20）均与癌症易感性无显著相关性（P值分别为0.270、0.748）。Egger回归分析表明该遗传模型下meta分析的数据不存在发表偏倚（t = －0.94, P= 0.379）。此外，当我们研究 CT基因型与癌症易感性的关系时发现此时9篇文献间存在明显的异质性（Q= 20.59, P= 0.008, I2= 61%），采用random-effect模型执行meta分析，结果表明CT基因型并不能明显改变癌症发病风险（OR= 1.00, 95% CI= 0.75-1.32）。
IL-4 RP1/RP2与癌症易感性6篇文献（共涉及853例癌症病人和869位正常对照者）研究了IL-4 第3内含子RP1/RP2多态性与癌症的关系，样本均源自亚洲人群，其中4篇文献选用了中国台湾的样本16-17, 23-24，另2篇文章的研究对象为印度人群25-26。首先，我们研究了RP2/RP2多态性与癌症易感性的关系，6篇文献之间存在较好的同质性（Q= 5.67, P= 0.340, I2= 12%）。采用fixed-effect模型执行meta分析，结果显示RP2/RP2基因型有降低癌症的发病风险的趋势（OR= 0.69, 95% CI= 0.42-1.14），但这种趋势并不明显（P= 0.150）。在中国人群中（553癌症病例和469正常对照）执行meta分析，我们发现携带RP2/RP2基因型的人，患癌症的概率明显降低（OR =0.44, 95% CI= 0.21-0.92, P= 0.029）。
3 讨论
Tsai等多位学者研究了IL-4基因第3内含子RP1/RP2多态性与癌症关系[5]，经分析发现RP2/RP2基因型显著降低了中国人群中癌症的发病风险。
El-Omar等[4]选取161例食管癌、126例胃癌样本和212位正常对照者为研究对象，首次探讨了IL-4 -590C/T多态性与癌症的关系，结果发现CT基因型显著增加了食管鳞状细胞癌的发病风险（OR= 3.2, 95% CI= 1.2-8.3），而与胃癌发病机制并没有显著联系，随后，Tsai等报道了该位点CC基因型可能与中国台湾口腔癌的发病风险相关（OR= 6.0, 95% CI= 1.2-30.7）[5]，而欧洲人群中的研究数据表明IL-4 CC基因型与口腔癌易感性并无显著相关性[3]。另外还有3篇文章研究了IL-4 -590C/T多态性与直肠结肠癌的关系，Yannopoulos等发现该多态性与直肠结肠癌早期的病程有关[9]，另外两篇文章则没有发现IL-4 -590C/T多态性与直肠结肠癌之间存在显著的相关性[6, 10]。Olson和Wiemels等学者分别研究了该多态位点与胰腺癌和神经胶质瘤的关系，均没有发现该多态位点对应的基因型与这两种癌症易感性相关[7-8]。对上述研究结果施行meta分析，结果发现在中国人群中IL-4 RP1/RP2多态性可以显著降低癌症的发病风险。
参考文献
[1] Sosroseno W, Herminajeng E, Goeno S. The interleukin network in the immunopathogenesis of oral diseases. Asian Pac J Allergy Immunol. Dec 1994;12(2):161-168
[2]Wang YF, Chang SY, Tai SK, Li WY, Wang LS. Clinical significance of interleukin-6 and interleukin-6 receptor expressions in oral squamous cell carcinoma. Head Neck. Sep 2002;24(9):850-858
[3] Vairaktaris E, Yapijakis C, Serefoglou Z, et al. Gene expression polymorphisms of interleukins-1 beta, -4, -6, -8, -10, and tumor necrosis factors-alpha, -beta: regression analysis of their effect upon oral squamous cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. Aug 2008;134(8):821-832
[4] El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology. May 2003;124(5):1193-1201
[5] Tsai MH, Chen WC, Tsai CH, Hang LW, Tsai FJ. Interleukin-4 gene, but not the interleukin-1 beta gene polymorphism, is associated with oral cancer. J Clin Lab Anal. 2005;19(3):93-98
[6] Landi S, Bottari F, Gemignani F, et al. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor polymorphisms and colorectal cancer risk. Eur J Cancer. Mar 2007;43(4):762-768
[7] Olson SH, Orlow I, Simon J, et al. Allergies, variants in IL-4 and IL-4R alpha genes, and risk of pancreatic cancer. Cancer Detect Prev. 2007;31(5):345-351
[8] Wiemels JL, Wiencke JK, Kelsey KT, et al. Allergy-related polymorphisms influence glioma status and serum IgE levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Jun 2007;16(6):1229-1235
[9] Yannopoulos A, Nikiteas N, Chatzitheofylaktou A, Tsigris C. The (-590 C/T) polymorphism in the interleukin-4 gene is associated with increased risk for early stages of corolectal adenocarcinoma. In Vivo. Nov-Dec 2007;21(6):1031-1035
[10] Suchy J, Klujszo-Grabowska E, Kladny J, et al. Inflammatory response gene polymorphisms and their relationship with colorectal cancer risk. BMC Cancer. 2008;8:112
[11] Tsai FJ, Chang CH, Chen CC, Hsia TC, Chen HY, Chen WC. Interleukin-4 gene intron-3 polymorphism is associated with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. BJU Int. Feb 2005;95(3):432-435
作者单位：264003 山东省烟台毓璜顶医院莱山分院
白细胞介素（interleukin，IL）-4是一种重要的细胞因子，它可以活化B细胞，促进B细胞的分化，并在Th2亚型淋巴细胞的发育过程中发挥重要作用[1]。Th2型细胞因子，如IL-4、IL-6和IL-10，可刺激相关抗体的产生，在癌症病人血清中的含量明显增多。在机体中，IL-4抑制炎症反应和血管发生的过程，并参与口腔癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、结肠直肠癌等多种癌症的发生[2]。
为了更好的探讨IL-4基因多态性与癌症易感性之间的关系，我们收集、整理了多位学者研究的数据，并进行meta分析。
1 材料与方法
数据收集:将“interleukin-4”、“IL-4”、“polymorphism”、“genetic variant”、“cancer”等作为关键词，使用PubMed数据库检索2009年11月以前的相关文献；将“白细胞介素4”、“IL-4”、“多态性”、“基因变异”、“癌”等作为关键词，使用维普数据库检索2009年11月以前的相关文献。在检索到的文章全文中仔细搜索是否含有研究IL-4 -590C/T、IL-4第3内含子RP1/RP2多态性与癌症易感性相关的信息。
1.1 纳入标准及数据整理:纳入标准包括：①相互独立的病例-对照试验设计；②每种SNP对应的3种基因型频率可以从文章直接获取；③对照组三种基因型频率符合Hard-Weinberg平衡定律。不同的文献采用了相同的研究样本，就选样本数较多的文献纳入meta分析。
1.2 统计分析:采用Pearson拟合度卡方检验分析对照组基因型分布是否符合Hard-Weinberg平衡定律。使用以卡方检验为基础的Q检验衡量样本的同质性，并以12值的大小反应多组研究之间同质性的程度（I2值越小，同质性越强）。当样本间不具有显著异质性的，采用基于Mantel-Haenszel方法的fixed-effect模型来分析meta分析的结果；IL-4基因多态性与癌症易感性的关系的强弱程度用OR值表示，OR值是否显著采用Z检验进行检测。上述统计分析均采用STATA软件（StataSE V11.0），P值小于0.05认为具有显著统计学差异。
2 结果
共有14篇文献被检索到，其中两篇文献的样本存在重复现象，根据纳入标准Vairaktaris等2008年的研究结果被纳入当前的meta分析[14]，最终13篇文献（包含2730例病人和2837位正常对照者）被列入我们的meta分析，其中9篇文献研究了IL-4 -590C/T与癌症易感性的关系[3,5,10]，6篇文献探讨了IL-4 RP1/RP2多态性与癌症的关系[5, 11]。
IL-4 -590C/T与癌症易感性9篇文献（1877例癌症病人和1968位正常对照者）研究了IL-4 -590C/T多态性与食管癌、口腔癌、直肠结肠癌、胃癌和神经胶质瘤等易感性的关系，其中7篇文献的样本来源于高加索人[3,4,6,10]，另外2篇文献的样本来源于中国台湾[5]。把这9篇文献全部纳入meta分析，我们发现：与CC基因型相比，TT基因型并不能显著影响癌症的易感性（OR= 1.16, 95%CI : 0.85-1.58, P= 0.349），9篇文献的数据具有较好的同质性（Q= 11.76, P= 0.162, I2= 32%）。按照人种对样本进行分类分析，结果显示：TT基因型无论在高加索人（OR= 1.20, 95%CI : 0.87-1.67）还是在亚洲人群（OR= 0.86, 95%CI : 0.33-2.20）均与癌症易感性无显著相关性（P值分别为0.270、0.748）。Egger回归分析表明该遗传模型下meta分析的数据不存在发表偏倚（t = －0.94, P= 0.379）。此外，当我们研究 CT基因型与癌症易感性的关系时发现此时9篇文献间存在明显的异质性（Q= 20.59, P= 0.008, I2= 61%），采用random-effect模型执行meta分析，结果表明CT基因型并不能明显改变癌症发病风险（OR= 1.00, 95% CI= 0.75-1.32）。
IL-4 RP1/RP2与癌症易感性6篇文献（共涉及853例癌症病人和869位正常对照者）研究了IL-4 第3内含子RP1/RP2多态性与癌症的关系，样本均源自亚洲人群，其中4篇文献选用了中国台湾的样本16-17, 23-24，另2篇文章的研究对象为印度人群25-26。首先，我们研究了RP2/RP2多态性与癌症易感性的关系，6篇文献之间存在较好的同质性（Q= 5.67, P= 0.340, I2= 12%）。采用fixed-effect模型执行meta分析，结果显示RP2/RP2基因型有降低癌症的发病风险的趋势（OR= 0.69, 95% CI= 0.42-1.14），但这种趋势并不明显（P= 0.150）。在中国人群中（553癌症病例和469正常对照）执行meta分析，我们发现携带RP2/RP2基因型的人，患癌症的概率明显降低（OR =0.44, 95% CI= 0.21-0.92, P= 0.029）。
3 讨论
Tsai等多位学者研究了IL-4基因第3内含子RP1/RP2多态性与癌症关系[5]，经分析发现RP2/RP2基因型显著降低了中国人群中癌症的发病风险。
El-Omar等[4]选取161例食管癌、126例胃癌样本和212位正常对照者为研究对象，首次探讨了IL-4 -590C/T多态性与癌症的关系，结果发现CT基因型显著增加了食管鳞状细胞癌的发病风险（OR= 3.2, 95% CI= 1.2-8.3），而与胃癌发病机制并没有显著联系，随后，Tsai等报道了该位点CC基因型可能与中国台湾口腔癌的发病风险相关（OR= 6.0, 95% CI= 1.2-30.7）[5]，而欧洲人群中的研究数据表明IL-4 CC基因型与口腔癌易感性并无显著相关性[3]。另外还有3篇文章研究了IL-4 -590C/T多态性与直肠结肠癌的关系，Yannopoulos等发现该多态性与直肠结肠癌早期的病程有关[9]，另外两篇文章则没有发现IL-4 -590C/T多态性与直肠结肠癌之间存在显著的相关性[6, 10]。Olson和Wiemels等学者分别研究了该多态位点与胰腺癌和神经胶质瘤的关系，均没有发现该多态位点对应的基因型与这两种癌症易感性相关[7-8]。对上述研究结果施行meta分析，结果发现在中国人群中IL-4 RP1/RP2多态性可以显著降低癌症的发病风险。
参考文献
[1] Sosroseno W, Herminajeng E, Goeno S. The interleukin network in the immunopathogenesis of oral diseases. Asian Pac J Allergy Immunol. Dec 1994;12(2):161-168
[2]Wang YF, Chang SY, Tai SK, Li WY, Wang LS. Clinical significance of interleukin-6 and interleukin-6 receptor expressions in oral squamous cell carcinoma. Head Neck. Sep 2002;24(9):850-858
[3] Vairaktaris E, Yapijakis C, Serefoglou Z, et al. Gene expression polymorphisms of interleukins-1 beta, -4, -6, -8, -10, and tumor necrosis factors-alpha, -beta: regression analysis of their effect upon oral squamous cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. Aug 2008;134(8):821-832
[4] El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology. May 2003;124(5):1193-1201
[5] Tsai MH, Chen WC, Tsai CH, Hang LW, Tsai FJ. Interleukin-4 gene, but not the interleukin-1 beta gene polymorphism, is associated with oral cancer. J Clin Lab Anal. 2005;19(3):93-98
[6] Landi S, Bottari F, Gemignani F, et al. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor polymorphisms and colorectal cancer risk. Eur J Cancer. Mar 2007;43(4):762-768
[7] Olson SH, Orlow I, Simon J, et al. Allergies, variants in IL-4 and IL-4R alpha genes, and risk of pancreatic cancer. Cancer Detect Prev. 2007;31(5):345-351
[8] Wiemels JL, Wiencke JK, Kelsey KT, et al. Allergy-related polymorphisms influence glioma status and serum IgE levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Jun 2007;16(6):1229-1235
[9] Yannopoulos A, Nikiteas N, Chatzitheofylaktou A, Tsigris C. The (-590 C/T) polymorphism in the interleukin-4 gene is associated with increased risk for early stages of corolectal adenocarcinoma. In Vivo. Nov-Dec 2007;21(6):1031-1035
[10] Suchy J, Klujszo-Grabowska E, Kladny J, et al. Inflammatory response gene polymorphisms and their relationship with colorectal cancer risk. BMC Cancer. 2008;8:112
[11] Tsai FJ, Chang CH, Chen CC, Hsia TC, Chen HY, Chen WC. Interleukin-4 gene intron-3 polymorphism is associated with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. BJU Int. Feb 2005;95(3):432-435
作者单位：264003 山东省烟台毓璜顶医院莱山分院