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【摘 要】目的：观察顺铂时辰化疗治疗肺癌的毒副反应。方法：将28例肺癌患者随机分为2组：时辰化疗A组（13例）给予多西他赛加顺铂方案化疗，顺铂的用药高峰选在16：00；传统化疗B组（15例）给予同样方案化疗，顺铂的用药时间选在9：00 –13：00。两组病例均同样采用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松止吐，同样水化、利尿处理。结果：两组（A∶B）毒副反应的发生率分别为：急性呕吐15.38%∶60.00%，P〈0.05；迟发呕吐30.70%∶60.00%，P〈0.05；恶心23.07%∶66.66%，P〈0.05。血液系统不良反应和肝肾毒性两组无差异。结论：DDP的时辰化疗与传统化疗相比，可减轻胃肠道反应毒副反应，从而改善了患者的生活质量，值得临床进一步推广使用。
【关键词】时辰化疗；肺癌；顺铂；还原型谷胱甘肽；毒副反应
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）06-3579-02
化疗仍是肺癌的主要治疗方法之一，以含铂类的两种药联合化疗方案，仍是肺癌的标準一线治疗方案，顺铂的疗效好于卡铂，但毒性较大，与卡铂相比肾毒性及致吐性高[1-3]，因严重的毒副作用，限制了其更广泛的临床应用，寻求一种能够降低DDP毒副反应的方法尤为重要。本研究以顺铂时辰化疗治疗非小细胞肺癌，在减轻毒副反应方面取得良好疗效，现报告如下。
1 一般资料
1.1 病例来源：我院自2012年4月～2014年1月在我院住院患者28例，采用随机数字法随机分为两组。时辰化疗组13例，对照组15例，两组均为需要化疗的患者，且年龄、性别、病理类型经统计学检测差异无显著性。
1.2 病例纳入标准：所有病例均为自愿加入观察研究者，并签署知情同意书。对照组：一般状况KPS评分在60分以上；预计生存期3个月以上；年龄35-70岁；经病理学证实为非小细胞肺癌（NSCLC）；无化疗禁忌症；化疗前血常规、肝肾功能、心电图正常。同期采用相同方案治疗的其他13例病人为时辰组，其中一部分患者自愿选择应用一次性输液泵输注顺铂，但是差异已经统计学处理，无显著意义。
2 观察方法及评价指标
2.1 应用药物及器戒：两组患者化疗方案均采用多西他赛加顺铂方案，应用一次性静脉留置针输液（广东百合医疗科技有限公司生产）：多西他赛（20mg/支，江苏恒瑞医药股份有限公司产品，批号H20020543）75mg/m2第1静脉滴注，化疗前常规脱敏；顺铂（10mg/支，山东罗欣药业股份有限公司，批号H20046375）20mg/m2，第2-5静脉滴注，时辰组可自愿选择一次性输液泵（江苏省华星医疗器戒实业有限公司），泵入顺铂注射液。
2.2 方法：为随机对照研究，时辰化疗组用药为顺铂（DDP），给药时间为16：00--20：00；或者应用一次性输液泵从10：00--22：00泵入，用药高峰仍为16：00。传统化疗组所用药物及剂量同时辰化疗组，用药时间安排在正常上班时间的9：00--13：00。两组病例均同样采用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松止吐，同样水化、利尿处理。完成两个化疗疗程后评价化疗近期的毒副反应。
2.3 药物毒副反应观察及评价标准：化疗期间每周查血常规1～2次，每周期化疗前后观察肝、肾功能，尿常规。化疗副作用按WHO抗癌药物常见副反应分级标准（0～IV级）进行评价。
2.4 统计学方法：用SPSS 13.0统计软件包对数据进行统计学处理。计量资料用t检验；计数资料用X2检验，有序多分类资料用Kruskal Wallis H检验。以P〈0.05为差异有统计学意义。
4 讨论
时辰化疗是建立在时辰生物学和药理学基础上的，是根据机体自身的节律及药物代谢动力学，选择合适的用药时机，以达到最佳疗效、最小毒性，改善患者生存质量。时辰化疗已逐渐被国际医学界所瞩目，并成为肿瘤化疗的新热点和前沿课题之一。目前已经发现了30多种细胞毒药物的最佳给药时间[4]，结直肠癌、鼻咽癌经时辰化疗已获较好的疗效，而非小细胞肺癌的时辰化疗研究较少[5]。目前达成的共识中，第三代新药（长春瑞滨、紫杉类、吉西他滨）联合顺铂的两药方案是晚期NSCLC的标准化疗方案， 1年生存率提高10% ～15%[6]。
顺铂是顺式二氯二氨合铂Ⅱ（cis-dichlorodiam-minoplatinumⅡ，DDP） 的简称，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物，干扰 DNA复制，属周期非特异性药与其他抗肿瘤药物有所不同，因此易与其他抗肿瘤药物配伍，还可逆转联合化疗的毒性，与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性，有利于临床的联合用药，对肿瘤抑制率可达61%～ 98%[7]，是一种高效广谱抗肿瘤药，抗肿瘤作用较强，一直做为肺癌的一线化疗方案。但DDP是强致吐性药物，严重的胃肠道反应是造成病人对化疗产生恐惧感的最大因素，虽然5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的应用大大减轻了其引起的急性呕吐，但恶心和迟发呕吐的发生率仍居高不下，是影响病人生活质量的主要原因，此项研究通过时辰化疗能够明显减轻其消化道毒副反应。
通过实验研究，已经对正常细胞的周期性节律有了一定了解。人体细胞的有丝分裂在24h之内呈现节律性变化，顺铂（DDP）的血药浓度则与谷胱甘肽（GSH）的调节有关，于每日16：00可达到最高，此时抗肿瘤作用亦最强。其毒性主要原因是由于DDP在体内产生过多的自由基，继而引起各个重要脏器的脂质过氧化。还原型谷胱甘肽（GSH）是一种含半胱氨酸的巯基三肽， 能够保护细胞免于氧化损伤并参与外来物质和大多数细胞内成分的解毒过程，它能逆转铂类药物的细胞毒性。有报导同一个体GSH的昼夜分泌有1-5倍的差异，高峰期在下午，于每日16：00可达到最高，此时抗肿瘤作用亦最强[8]。根据GSH的昼夜节律变化，将顺铂选在16：00--20：00常规方法静点给药，或者应用输液泵从10：00～22：00 连续12小时正弦曲线形式给药，高峰时间仍在16：00，这样可以最大限度的降低DDP的毒性反应，之所以采用正弦曲线式方式给药，是因为该种方式是能够实现给药节律的最简单方式[9]。另外，夜间消化道的蠕动减弱，消化液分泌减少，呕吐反射也减弱[10]，因而选择DDP 高峰在16：00用药，消化道毒性降低。本组时辰化疗消化道反应发生率显著低于对照组，且多数为1、2度反应，主要为迟发性厌食。药理学研究显示，DDP 4d内尿中仅排除25%～44%[11]，考虑与DDP从人体排除时间长，作用于消化道的时间长有关[12]。本研究中虽然骨髓抑制、肾毒性及肝功能损害两组无差别，并且也无DDP相关特异性。综上所述，通过多西他赛联合顺铂时辰化疗在治疗NSCLC中研究可以证实：DDP时辰化疗在控制DDP的消化道毒副反应方面具有显著优势，值得进一步深入研究并推广应用。
参考资料：
[1] 张蓉蓉.非小细胞肺癌一线化疗药物进展[R]，200433，上海市肺科医院，2004.
[2] 申红丽等 ，小细胞药物治疗新进展[J]， 医学综述 ，2011，17（ 4 ）：536
[3] 谷俊东，赵辉等，卡铂对比顺铂联合第三代化疗药一线治疗晚期NSCLC的Meta分析[J]. 中国癌症杂志，2010，10： 726-732
[4] Ohdo S. Changes in toxicity and effectiveness with timing of drug administration implications for drug safety [J ]. Drug Safety，2003，26（14）：999-1010.
[5] 刘蒲香，冯奉仪，宋丽华，等.实用肺癌诊断治疗学[M].山东：山东大学出版社，2002.384 -386.
[6] 孙燕主编1肿瘤内科学[M ].北京：人民卫生出版社， 2007， 388～424
[7] 代颜，叶云，顺铂的药动学研究进展[J]， 医学综述，2012，24（18）：4218-4220.
[8] 刘德传，刘庆春， 时辰化疗临床研究综述[J]，中国医药指南 2010， 17（8）：61-62
[9] Mormont MC， Levi F. Cancer Chronotherapy： Principles， Applications， and Perspectives[J]. CANCER，2003，97（1）：155169.
[10] 何绍雄，宋开源，薛振南.时间药理学与时间治疗学[M].第2版.天津科学技术出版社，1998.1～36，120～136，195～205，
[11] 陈新谦，金有豫，汤 光主编.药学[M].北京：人民卫生出版社，2003.690.
[12] 张天泽，徐光炜主编.肿瘤学分册[M].第2版.天津科学技术出版社，1998.687.
【关键词】时辰化疗；肺癌；顺铂；还原型谷胱甘肽；毒副反应
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）06-3579-02
化疗仍是肺癌的主要治疗方法之一，以含铂类的两种药联合化疗方案，仍是肺癌的标準一线治疗方案，顺铂的疗效好于卡铂，但毒性较大，与卡铂相比肾毒性及致吐性高[1-3]，因严重的毒副作用，限制了其更广泛的临床应用，寻求一种能够降低DDP毒副反应的方法尤为重要。本研究以顺铂时辰化疗治疗非小细胞肺癌，在减轻毒副反应方面取得良好疗效，现报告如下。
1 一般资料
1.1 病例来源：我院自2012年4月～2014年1月在我院住院患者28例，采用随机数字法随机分为两组。时辰化疗组13例，对照组15例，两组均为需要化疗的患者，且年龄、性别、病理类型经统计学检测差异无显著性。
1.2 病例纳入标准：所有病例均为自愿加入观察研究者，并签署知情同意书。对照组：一般状况KPS评分在60分以上；预计生存期3个月以上；年龄35-70岁；经病理学证实为非小细胞肺癌（NSCLC）；无化疗禁忌症；化疗前血常规、肝肾功能、心电图正常。同期采用相同方案治疗的其他13例病人为时辰组，其中一部分患者自愿选择应用一次性输液泵输注顺铂，但是差异已经统计学处理，无显著意义。
2 观察方法及评价指标
2.1 应用药物及器戒：两组患者化疗方案均采用多西他赛加顺铂方案，应用一次性静脉留置针输液（广东百合医疗科技有限公司生产）：多西他赛（20mg/支，江苏恒瑞医药股份有限公司产品，批号H20020543）75mg/m2第1静脉滴注，化疗前常规脱敏；顺铂（10mg/支，山东罗欣药业股份有限公司，批号H20046375）20mg/m2，第2-5静脉滴注，时辰组可自愿选择一次性输液泵（江苏省华星医疗器戒实业有限公司），泵入顺铂注射液。
2.2 方法：为随机对照研究，时辰化疗组用药为顺铂（DDP），给药时间为16：00--20：00；或者应用一次性输液泵从10：00--22：00泵入，用药高峰仍为16：00。传统化疗组所用药物及剂量同时辰化疗组，用药时间安排在正常上班时间的9：00--13：00。两组病例均同样采用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松止吐，同样水化、利尿处理。完成两个化疗疗程后评价化疗近期的毒副反应。
2.3 药物毒副反应观察及评价标准：化疗期间每周查血常规1～2次，每周期化疗前后观察肝、肾功能，尿常规。化疗副作用按WHO抗癌药物常见副反应分级标准（0～IV级）进行评价。
2.4 统计学方法：用SPSS 13.0统计软件包对数据进行统计学处理。计量资料用t检验；计数资料用X2检验，有序多分类资料用Kruskal Wallis H检验。以P〈0.05为差异有统计学意义。
4 讨论
时辰化疗是建立在时辰生物学和药理学基础上的，是根据机体自身的节律及药物代谢动力学，选择合适的用药时机，以达到最佳疗效、最小毒性，改善患者生存质量。时辰化疗已逐渐被国际医学界所瞩目，并成为肿瘤化疗的新热点和前沿课题之一。目前已经发现了30多种细胞毒药物的最佳给药时间[4]，结直肠癌、鼻咽癌经时辰化疗已获较好的疗效，而非小细胞肺癌的时辰化疗研究较少[5]。目前达成的共识中，第三代新药（长春瑞滨、紫杉类、吉西他滨）联合顺铂的两药方案是晚期NSCLC的标准化疗方案， 1年生存率提高10% ～15%[6]。
顺铂是顺式二氯二氨合铂Ⅱ（cis-dichlorodiam-minoplatinumⅡ，DDP） 的简称，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物，干扰 DNA复制，属周期非特异性药与其他抗肿瘤药物有所不同，因此易与其他抗肿瘤药物配伍，还可逆转联合化疗的毒性，与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性，有利于临床的联合用药，对肿瘤抑制率可达61%～ 98%[7]，是一种高效广谱抗肿瘤药，抗肿瘤作用较强，一直做为肺癌的一线化疗方案。但DDP是强致吐性药物，严重的胃肠道反应是造成病人对化疗产生恐惧感的最大因素，虽然5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的应用大大减轻了其引起的急性呕吐，但恶心和迟发呕吐的发生率仍居高不下，是影响病人生活质量的主要原因，此项研究通过时辰化疗能够明显减轻其消化道毒副反应。
通过实验研究，已经对正常细胞的周期性节律有了一定了解。人体细胞的有丝分裂在24h之内呈现节律性变化，顺铂（DDP）的血药浓度则与谷胱甘肽（GSH）的调节有关，于每日16：00可达到最高，此时抗肿瘤作用亦最强。其毒性主要原因是由于DDP在体内产生过多的自由基，继而引起各个重要脏器的脂质过氧化。还原型谷胱甘肽（GSH）是一种含半胱氨酸的巯基三肽， 能够保护细胞免于氧化损伤并参与外来物质和大多数细胞内成分的解毒过程，它能逆转铂类药物的细胞毒性。有报导同一个体GSH的昼夜分泌有1-5倍的差异，高峰期在下午，于每日16：00可达到最高，此时抗肿瘤作用亦最强[8]。根据GSH的昼夜节律变化，将顺铂选在16：00--20：00常规方法静点给药，或者应用输液泵从10：00～22：00 连续12小时正弦曲线形式给药，高峰时间仍在16：00，这样可以最大限度的降低DDP的毒性反应，之所以采用正弦曲线式方式给药，是因为该种方式是能够实现给药节律的最简单方式[9]。另外，夜间消化道的蠕动减弱，消化液分泌减少，呕吐反射也减弱[10]，因而选择DDP 高峰在16：00用药，消化道毒性降低。本组时辰化疗消化道反应发生率显著低于对照组，且多数为1、2度反应，主要为迟发性厌食。药理学研究显示，DDP 4d内尿中仅排除25%～44%[11]，考虑与DDP从人体排除时间长，作用于消化道的时间长有关[12]。本研究中虽然骨髓抑制、肾毒性及肝功能损害两组无差别，并且也无DDP相关特异性。综上所述，通过多西他赛联合顺铂时辰化疗在治疗NSCLC中研究可以证实：DDP时辰化疗在控制DDP的消化道毒副反应方面具有显著优势，值得进一步深入研究并推广应用。
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[12] 张天泽，徐光炜主编.肿瘤学分册[M].第2版.天津科学技术出版社，1998.687.