【摘 要】
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目的 建立酶法定点偶联制备抗体药物（antibody drug conjugate, ADC）抗表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）单抗-澳瑞他汀（MMAE）的质控方法。方法 建立适宜的方法对抗体偶联药物的纯度（分子大小变异体、电荷变异体）、偶联修饰位点和偶联比（antibodydrugratio, DAR）、结合活性和
【机 构】
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石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
【基金项目】
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“重大新药创制”国家科技重大专项课题资助（2019ZX09732002-005）； 河北省科技厅资助项目资助（20372402D）；
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目的 建立酶法定点偶联制备抗体药物（antibody drug conjugate, ADC）抗表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）单抗-澳瑞他汀（MMAE）的质控方法。方法 建立适宜的方法对抗体偶联药物的纯度（分子大小变异体、电荷变异体）、偶联修饰位点和偶联比（antibodydrugratio, DAR）、结合活性和生物学活性、以及偶联过程工艺相关杂质[游离小分子药物和谷氨酰胺转移酶（microbial transglutaminase, mTG）残留]进行控制。结果 体积排阻色谱（SEC）纯度主峰为（98.35±0.07）%,非还原十二烷基硫酸钠毛细管凝胶电泳法（CE-SDS）完整蛋白比例为（95.64±0.07）%,还原轻链比例为（31.15±0.19）%,重链比例为（67.87±0.06）%,全柱成像毛细管电泳（iCIEF）主峰比例为（51.05±0.7）%,偶联反应工艺偶联率95%以上，LC-MS测定的DAR为1.93（完整相对分子量）,RP-HPLC测定的DAR为2.0,HC:Q298的连接子毒素（linker and drug, LD）修饰比例近100%,样品相对生物学活性（相对于参比品计算出的相对活性）平均值在（101±6.7）%,相对结合活性平均值为（95±3.8）%,RP-HPLC测定游离小分子含量均低于定量下限15 ng, ELISA法测定残留mTG含量均低于定量下限为0.165 ng·mL-1。结论 初步建立了酶法定点偶联制备HER2单抗-MMAE偶联药物质控方法，该质控方法具有保证产品安全、有效、质量可控的特点，为酶法定点偶联制备抗体偶联药物的质量研究提供了参考依据。
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