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【摘 要】目的：探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗难治性类风湿关节炎的疗效。方法：选取难治性类风湿关节炎患者15例，给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25 mg，每周2次注射；甲氨蝶呤，每次7.5 mg，每周1次，口服。用药8周，观察患者晨僵时间、患者评估的疼痛VAS评分、患者评估的疾病总体状况VAS评分、医生评估的疾病总体状况VAS评分、健康状况问卷（HAQ）、患者DAS28及血常规、尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C-反应蛋白等治疗前后的变化。结果：15例患者经重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗后，症状明显改善。部分患者出现不良反应。结论：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎安全有效。
【关键词】 关节炎，类风湿；难治性；肿瘤坏死因子；甲氨蝶呤；受体-抗体融合蛋白；治疗
类风湿关节炎（rheumatiod arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，主要表现为慢性、进行性多关节炎。目前首选改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗，疗效显著。但仍有部分患者治疗效果不佳，称为难治性RA[1]。笔者把难治性RA定义为：确诊RA患者经非甾体类抗炎药或2种
DMARDs治疗6个月或1种DMARI治疗1年，病情仍活动。笔者运用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rh-TNFR：FC）甲氨蝶呤治疗难治性RA15例，现总结报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2011年9月至2012年11月在本院就诊的门诊和住院RA患者15例，男1例，女14例；年龄18～65岁，平均（40.2±12.6）岁；病程1.75～10年，中位数3.65年。
1.2 诊断标准 所有患者均符合1987年美国风湿病学会（ACR）修订的类风湿关节炎分类标准[2]，符合难治性RA标准，且疾病处于活动期。
2 方 法
2.1 治疗方法 15例患者均给予rh-TNFR：Fc每次25 mg，每周2次注射，同时给予甲氨蝶呤7.5 mg，每周1次，口服。连续用药8周。
2.2 观察指标 患者在第1次用药及在此后4，8周到医院随访，观察下列指标：晨僵时间、患者评估的疼痛VAS评分、患者评估的疾病总体状况VAS评分、医生评估的疾病总体状况VAS评分、健康状况问卷（HAQ）、DAS28。实验室辅助检查包括血常规、尿常规，肝、肾功能，红细胞沉降率（ESR），C-反应蛋白（CRP）。
2.3 疗效评定标准 参照ACR所制订的ACR20、ACR50、ACR70标准[3]。ACR20的定义，患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善：①患者评估的疼痛VAS评分；②患者评估的疾病总体状况VAS评分；③医生评估的疾病总体状况VAS评分；④健康状况问卷（HAQ）；⑤急性期反应物（ESR或CRP）。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。
2.4 安全性评估 研究阶段收集治疗过程中发生的所有不良反应，并记录其强度与药物的关系及所采取的对应措施。
2.5 统计学方法 采用SPSS11.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 患者治疗后ACR指标改善比较 治疗后4周和8周比较，患者ACR20、 ACR50 、ACR70改善呈上升趋势，见表1。
3.2 患者治疗前后临床指标比较 治疗4周和治疗8周后与治疗前比较，ESR、CRP、晨僵时间、DAS28均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
3.3 不良反应 2例患者出现注射部位轻度红肿、瘙痒，改变注射部位后，红肿、瘙痒消失。所有患者均无胃肠道反应、感染、骨髓抑制及肝酶升高等严重不良反应。
4 讨 论
RA是一种以进行性多关节炎、滑膜和骨侵蚀为主的自身免疫性疾病。我国患病率约为 0.32%～0.36%[3]。目前，RA的治疗主要以防止关节破坏，保护关节功能，最大限度地提高患者的生活质量为目标。TNF-α在RA的发病及炎症过程中起到非常关键的作用，最终导致滑膜炎症和关节软骨的损伤[4]。TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏，缓解RA病情。
DMARDs因疗效确切、价格便宜，已成为公认的治疗RA的首选治疗药物，是目前控制RA病情的主要药物。但是部分患者应用DMARDs缺乏疗效，导致残疾，难治性RA目前仍然是治疗的难点。rh-TNFR：Fc通过拮抗TNF-α而取得治疗效果。国内外研究证实，运用rh-TNFR：Fc治疗RA取得较好的疗效，症状、体征和功能均有改善，能抑制关节破坏，不良反应较低[5-6]。有研究[7-8]发现，rh-TNFR：Fc 在难治性RA的治疗中疗效显著。
本研究中的15例患者对传统DMARDs治疗反应差，在rh-TNFR：Fc联合甲氨蝶呤治疗8周后，达到ACR20、ACR50、ACR70改善指标的百分比分别是73.33%、46.67%、33.30%。炎性指标和疾病活动度指标较治疗前明显下降，临床疗效明显。15例患者中仅有2例出现注射部位轻微反应，未出现感染、转氨酶升高、严重过敏等不良反应。rh-TNFR：Fc的注射部位反应一般程度较轻，可改变注射部位，无需特殊处理。rh-TNFR：Fc为难治性RA的治疗提供了新的方法，能明显改善患者的临床症状。
本研究结果显示，rh-TNFR：Fc联合甲氨蝶呤治疗难治性RA能达到临床症状缓解，无严重不良反应。由于本研究病例少、时间短、无对照组，缺乏放射学指标等不足，尚需大规模、前蟾性、双盲性、多中心对照研究验证。 5 参考文献
[1] van de Putte LB，Kroot EJ， van Riel PL.Management of refractory rheumatoid arthritis[J]. rheumatology（Oxford），1999，38（2）：32-34.
[2] 中华医学会.临床诊疗指南：风湿病分册[M].北京：人民卫生出版社，2010：1-11.
[3] Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et a1.American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.
[4] Feldmann M，Brennan FM，Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis[J].Ann Rev Immunol， 1996，14：397-440.
[5] Genovese MC，Bathon JM，Fleischmann RW， et al.Longterm safety，efficacy，and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2005，32（7）：1232-1242.
[6] 胡大伟，鲍春德，陈顺乐，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2005，9（11）：664-668.
[7] Emery P，Breedveld FC，Hall S，et al.Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etenercept in active，early，moderate to severe rheumatoid arthritis（COMET）：a randomized， double-blind，parallel treatment trial[J].Lancet，2008，372（9636）：375-382.
[8] 付文轶，张宁. 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤对改善病情抗风湿药治疗无效活动性类风湿关节炎的疗效[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2008，2（3）：184-189.
【关键词】 关节炎，类风湿；难治性；肿瘤坏死因子；甲氨蝶呤；受体-抗体融合蛋白；治疗
类风湿关节炎（rheumatiod arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，主要表现为慢性、进行性多关节炎。目前首选改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗，疗效显著。但仍有部分患者治疗效果不佳，称为难治性RA[1]。笔者把难治性RA定义为：确诊RA患者经非甾体类抗炎药或2种
DMARDs治疗6个月或1种DMARI治疗1年，病情仍活动。笔者运用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rh-TNFR：FC）甲氨蝶呤治疗难治性RA15例，现总结报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2011年9月至2012年11月在本院就诊的门诊和住院RA患者15例，男1例，女14例；年龄18～65岁，平均（40.2±12.6）岁；病程1.75～10年，中位数3.65年。
1.2 诊断标准 所有患者均符合1987年美国风湿病学会（ACR）修订的类风湿关节炎分类标准[2]，符合难治性RA标准，且疾病处于活动期。
2 方 法
2.1 治疗方法 15例患者均给予rh-TNFR：Fc每次25 mg，每周2次注射，同时给予甲氨蝶呤7.5 mg，每周1次，口服。连续用药8周。
2.2 观察指标 患者在第1次用药及在此后4，8周到医院随访，观察下列指标：晨僵时间、患者评估的疼痛VAS评分、患者评估的疾病总体状况VAS评分、医生评估的疾病总体状况VAS评分、健康状况问卷（HAQ）、DAS28。实验室辅助检查包括血常规、尿常规，肝、肾功能，红细胞沉降率（ESR），C-反应蛋白（CRP）。
2.3 疗效评定标准 参照ACR所制订的ACR20、ACR50、ACR70标准[3]。ACR20的定义，患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善：①患者评估的疼痛VAS评分；②患者评估的疾病总体状况VAS评分；③医生评估的疾病总体状况VAS评分；④健康状况问卷（HAQ）；⑤急性期反应物（ESR或CRP）。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。
2.4 安全性评估 研究阶段收集治疗过程中发生的所有不良反应，并记录其强度与药物的关系及所采取的对应措施。
2.5 统计学方法 采用SPSS11.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 患者治疗后ACR指标改善比较 治疗后4周和8周比较，患者ACR20、 ACR50 、ACR70改善呈上升趋势，见表1。
3.2 患者治疗前后临床指标比较 治疗4周和治疗8周后与治疗前比较，ESR、CRP、晨僵时间、DAS28均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
3.3 不良反应 2例患者出现注射部位轻度红肿、瘙痒，改变注射部位后，红肿、瘙痒消失。所有患者均无胃肠道反应、感染、骨髓抑制及肝酶升高等严重不良反应。
4 讨 论
RA是一种以进行性多关节炎、滑膜和骨侵蚀为主的自身免疫性疾病。我国患病率约为 0.32%～0.36%[3]。目前，RA的治疗主要以防止关节破坏，保护关节功能，最大限度地提高患者的生活质量为目标。TNF-α在RA的发病及炎症过程中起到非常关键的作用，最终导致滑膜炎症和关节软骨的损伤[4]。TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏，缓解RA病情。
DMARDs因疗效确切、价格便宜，已成为公认的治疗RA的首选治疗药物，是目前控制RA病情的主要药物。但是部分患者应用DMARDs缺乏疗效，导致残疾，难治性RA目前仍然是治疗的难点。rh-TNFR：Fc通过拮抗TNF-α而取得治疗效果。国内外研究证实，运用rh-TNFR：Fc治疗RA取得较好的疗效，症状、体征和功能均有改善，能抑制关节破坏，不良反应较低[5-6]。有研究[7-8]发现，rh-TNFR：Fc 在难治性RA的治疗中疗效显著。
本研究中的15例患者对传统DMARDs治疗反应差，在rh-TNFR：Fc联合甲氨蝶呤治疗8周后，达到ACR20、ACR50、ACR70改善指标的百分比分别是73.33%、46.67%、33.30%。炎性指标和疾病活动度指标较治疗前明显下降，临床疗效明显。15例患者中仅有2例出现注射部位轻微反应，未出现感染、转氨酶升高、严重过敏等不良反应。rh-TNFR：Fc的注射部位反应一般程度较轻，可改变注射部位，无需特殊处理。rh-TNFR：Fc为难治性RA的治疗提供了新的方法，能明显改善患者的临床症状。
本研究结果显示，rh-TNFR：Fc联合甲氨蝶呤治疗难治性RA能达到临床症状缓解，无严重不良反应。由于本研究病例少、时间短、无对照组，缺乏放射学指标等不足，尚需大规模、前蟾性、双盲性、多中心对照研究验证。 5 参考文献
[1] van de Putte LB，Kroot EJ， van Riel PL.Management of refractory rheumatoid arthritis[J]. rheumatology（Oxford），1999，38（2）：32-34.
[2] 中华医学会.临床诊疗指南：风湿病分册[M].北京：人民卫生出版社，2010：1-11.
[3] Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et a1.American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.
[4] Feldmann M，Brennan FM，Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis[J].Ann Rev Immunol， 1996，14：397-440.
[5] Genovese MC，Bathon JM，Fleischmann RW， et al.Longterm safety，efficacy，and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2005，32（7）：1232-1242.
[6] 胡大伟，鲍春德，陈顺乐，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2005，9（11）：664-668.
[7] Emery P，Breedveld FC，Hall S，et al.Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etenercept in active，early，moderate to severe rheumatoid arthritis（COMET）：a randomized， double-blind，parallel treatment trial[J].Lancet，2008，372（9636）：375-382.
[8] 付文轶，张宁. 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤对改善病情抗风湿药治疗无效活动性类风湿关节炎的疗效[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2008，2（3）：184-189.