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[摘要]目的观察并分析糖尿病心脏自主神经病变（DCAN）不同中医证候积分组患者血糖、血脂、血尿酸、凝血等指标情况及其与证候积分的相关性。方法采用赫尔特（Holter）分析系统对所有受试者行24h动态心电图检查，依据评价心脏自主神经病变（CAN）标准筛查出DCAN及其临床前期患者并利用中医证候辨证诊断标准及CAN中医症状分级量化标准进行证候量化积分，依据证候积分分级标准分组观察患者血糖、血脂、血尿酸、凝血等临床多重危险因素变化情况并单因素分析证候积分与临床多重危险因素的相关性。278例纳入对象筛查并分类出DCAN阳性组62例（22.30/%），DCAN临床前期组88例（31.65/%），依据证候积分分级标准将筛查出的150例DCAN阳性及临床前期患者分为积分轻度组52例，中度组48例，重度组50例。结果三组间证候积分、年龄及诊断糖尿病时间值比较其差异均有统计学意义（P<0.05）；三组间餐后2小时血糖（PPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血尿酸（UA）、游离脂肪酸（FFA）、超敏c反应蛋白（Hs-CRP）比较其差异均有统计学意义（P<0.05）；重度组空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）分别与中度组及轻度组比较其差异均有统计学意义（P<0.05）；单因素线性回归分析显示证候积分与患者年龄、诊断DM时间、HbAle、LDL-C、UA、FIB、Hs-CRP正相关（P>0.05），与FPG，PPG，TC、TG、HDL-C、FFA、DD及无相关性（P>0.05）。结论糖尿病住院患者中53.95%可能伴有不同程度DCAN，且年龄偏大及诊断糖尿病时间长者居多，患者主诉及躯体整体症状的增多或加重与临床HbAle、LDL-C、UA、FIB及Hs-CRP等多重危险因素失控有关。
[关键词]糖尿病；心脏自主神经；中医证候；血糖；血脂；相关性
研究证实部分糖尿病患者在糖尿病前期已有心血管及其他系统的自主神经功能的异常。心脏自主神经病变（CAN）是糖尿病临床常见并发症之一。目前，有关DCAN的发病率仍不确切，估计约2.5%～50.0%，因其临床表现为运动不耐受（运动时心率和血压下降，心脏输出量减少）、直立性低血压、无痛性心肌缺血和心脏去神经综合征及术间心血管不稳定（手术过程易发生意外，部分个体存在严重低体温、低血压）等，也是被临床最容易忽视且最严重的糖尿病并发症之一。鉴于DCAN患者症情复杂多变而归属不一，中医临床多将其纳入消渴病、心悸、胸痹、不寐、眩晕及虚劳病等疾病范畴，且近年来中医有关DCAN证候学的研究鲜有涉及，本文以赫尔特分析系统（HRV）为评价依据，观察并分析了不同阶段DCAN患者中医证候积分及血糖、血脂、血尿酸（UA）、游离脂肪酸（FFA）及凝血等临床多重危险因素的相关指标，报告如下：
1资料与方法
1.1一般资料：从2014年6月至2016年11月的为我院糖尿病专科病房首次收治并确诊的年龄≥18岁的2型糖尿病患者278例。排除标准：（1）糖尿病急性并发症（包括酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、乳酸性中毒等）；（2）急性脑梗死、脑出血、急性心肌梗死、冠状动脉搭桥及冠脉支架植入术后、急性心力衰竭、感染及手术致应激状态；（3）明确诊断有心肌病、心房扑动、心房颤动、甲状腺功能亢进及其他系统严重性疾病；（4）近1个月内服用β受体阻滞剂、乙胺碘呋酮、普罗帕酮、毛地黄类等影响HRV检测的药物；（5）精神病或神经官能症患者；（6）妊娠期妇女。依据DcAN诊断标准分出DCAN阳性患者62例（22.30/%），DCAN临床前期患者88例（31.65/%），DCAN阴性组患者128例（46.04/%）。将筛查出的150例DcAN阳性及临床前期患者根据证候积分分级标准列分为轻、中、重度三组，其中轻度组52例中男30例、女22例，DCAN阳性14例，DCAN临床前期患者38例；中度组48例中男28例、女20例，DCAN阳性20例，DCAN临床前期患者28例；重度组50例中男26例、女24例，DCAN阳性28例，DCAN临床前期患者22例。三组间病例数及性别差异比较无统计学意义。本研究项目已经我院医学伦理委员会讨论通过并批准，所有受试者均签署知情同意书。
1.2方法：采用B19800TL MGY-H12型Holter分析系统对所有患者行24h动态心电图检查并进行HRV时域和频域分析，依据评价CAN标准、中医证候辨证诊断标准及CAN中医症状分级量化评分标准分别对非DCAN、DCAN临床前期及DCAN患者血糖、血脂、血尿酸、血凝等指标进行观察。空腹取外周静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹葡萄糖（FPG）水平，双试剂直接匀相测定法测定血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C冰平，采用高压液相方法全自动分离测定糖化血红蛋白（HbA1c），高压液相层析法测定UA，免疫浊度法测定纤维蛋白原（FIB）及采用快速ELISA法测定D-二聚体（DD），采用胶乳增强免疫透射比浊法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP冰平。
1.3中医证候辨证诊断标准及CAN症状分级量化标准：参照中华人民共和国中医药行业标准中消渴辨证标准及中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则所规定的中医证候辨证诊断标准及糖尿病症状分级量化标准，制定的“DCAN患者中医证候采集及中医症状量化评分表”进行症状分级量化（凡主要症状归属轻度者为2分，中度为4分，重度为6分；伴随症状归属轻度者为1分，中度为3分，重度为5分）。证候积分分级标准（1）轻度：总分≤25分，（2）中度：总分26～49分，（3）重度：总分≥50分。
1.4统计学处理：应用SPSS17.0版软件进行分析。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，经正态性检验和方差齊性检验后，用单因素方差分析对三组间临床计量资料进行比较；同组资料治疗前后的差异行配对t检验，治疗组与对照组治疗前后变化的差异行两组独立样本的t检验，用多组频数分布的Y2检验对三组间计数资料进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。 2结果
2.1不同证候积分组一般情况比较：见表1。
2.2不同证候积分组间血糖、血脂、FFA、UA、凝血等危险因素指标比较：见表2。
2.3中医证候积分与患者年龄、诊断糖尿病时间、血糖、血脂、UA、凝血等危险因素的相关性：Lositic回归分析显示中医证候积分与患者年龄、诊断DM时间、HbAlc、LDL-C、UA、FIB、Hs-CRP正相关（均P<0.05），与FPG、PPG、TC、TG、HDL、FFA、DD无相关性（均P>0.05）。
3讨论
糖尿病中医临床因其多尿、多饮及消谷善饥等症状特点，辨病辩证时多将其纳入消渴病范畴。而针对DCAN阶段的患者，其临床症状往往复杂多变，可表现为心悸、乏力、头晕、汗出、视物发花及晕厥等诸多症状，历代医藉将此证归属至消渴病兼证如心悸、胸痹、眩晕、虚劳、不寐、多汗等范畴。其实，中医有关消渴病的变证早有论述，如《灵枢·邪气脏腑病形》即有“心脉微小为消瘅”，仲景《伤寒论》则有“消渴，气上撞心，心中痛热”等记载。隋.巢元方《诸病源候论》甚至明确指出“消渴重，心中痛”。笔者以为，在DCAN阶段中医辨病如归属至消渴病之变证则临床更易把握。因消渴日久，阴虚燥热，阴损及阳，久病人络，累及于心。且心主神明，主血脉，为五脏六腑之使。心之气血阴阳不足，心脉瘀阻，鼓动无力，脏腑经络瘀滞，最终酿生多变。若心阴不足则心阳偏胜，虚火内生，扰乱心神，故可见心悸、五心烦热、失眠盗汗等阴亏内热之象；随着病情进展，出现阴津亏耗及阴损及阳，若心气不足或心阳不振，血脉失于温运，痹阻不畅，则发胸痹；气为血之帅，若气虚无力推动血行，血行瘀滞，百脉失养，清窍失充，故可见头晕乏力、视物发花，甚则晕倒；若久病人络，累及于心，心脏受损可屡发怔忡；患者阴虚血亏，多有肝肾阴虚、心肾不交等证；若阴损及阳或阳损及阴，可出现阴阳俱损之候；心阳虚久、心阳不振，或脾肾阳虚，甚或水饮凌心；若病情恶化、心阳暴脱、可至厥脱危候。本研究通过证候积分法分组观察，发现DCAN阳性及临床前期患者证候积分重者较轻者年龄偏大且诊断糖尿病时间相对较长，符合中医临床有关消渴病变证发生发展的病变机传规律。也提示临床，DCAN在病情演变及进展过程中，患者主诉及躯体症状的增多或加重可能是中医临床识别DCAN个体发病与否的重要抓手。
目前，有关DCAN的病理机制研究进展缓慢，假说甚多。其可能机制包括持续高血糖状态致蛋白激酶C、多元醇代谢旁路、蛋白质非酶糖化、己糖胺通路等途径受损，过度激活细胞内氧化应激，引起一系列代谢障碍造成组织细胞结构和功能的障碍而影响自主神经系统，此外尚有血管病变引起的神经缺血以及自身免疫性损害和神经生长因子缺乏等因素。美国糖尿病学会基于CAN是糖尿病患者心脑血管死亡率增加的一个独立危险因素，明确建议对初诊2型糖尿病患者应常规进行CAN诊断性筛查并对DCAN相关影响因素采取控制措施。
本观察以糖尿病慢性并发症临床常见的多种危险因素为观察目标，就DCAN不同证候积分组患者血糖全面控制指标如空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白，脂代谢情况、血尿酸及血清游离脂肪酸、血管微炎症指标如超敏c反应蛋白、纤维蛋白原及反映机体高凝状态的D二聚体等相关影响因素进行了分组观察。结果发现重度组FPG、PPG、HbA1c、LDL-C、TG、UA、FFA、Hs-CRP、FIB、DD值明显高于中度组及DCAN轻度组，提示DCAN患者在空腹及餐后血糖以及HbA1c等全面血糖控制指标方面不达标，且重度患者还伴有以高TG、高LDL-C为主的脂代谢紊乱以及血清FFA浓度的升高，此外，高凝及低度炎症状态也是重度积分组患者内环境的主要特征，相关观察结果与国内学者报道一致。单因素线性回归分析进一步显示中医证候积分与患者年龄、诊断DM时间、HbAlc、LDL-C、UA、FIB、Hs-CRP正相关，提示患者主诉及躯体整体症状的增多或加重与HbAlc、LDL-C、UA、FIB及Hs-CRP等临床多重危险因素失控有关。为此，中医临床如果在稳定降糖促进HbA1c尽可能达标的基础上，实施积极的包括中医药干预等手段，對LDL-C、UA、FIB及Hs-CRP等可控的临床多重危险因素进行综合管理，将有助于预防和延缓DCAN进展，或较好地改善DCAN患者的综合症状并提高临床疗效。
[关键词]糖尿病；心脏自主神经；中医证候；血糖；血脂；相关性
研究证实部分糖尿病患者在糖尿病前期已有心血管及其他系统的自主神经功能的异常。心脏自主神经病变（CAN）是糖尿病临床常见并发症之一。目前，有关DCAN的发病率仍不确切，估计约2.5%～50.0%，因其临床表现为运动不耐受（运动时心率和血压下降，心脏输出量减少）、直立性低血压、无痛性心肌缺血和心脏去神经综合征及术间心血管不稳定（手术过程易发生意外，部分个体存在严重低体温、低血压）等，也是被临床最容易忽视且最严重的糖尿病并发症之一。鉴于DCAN患者症情复杂多变而归属不一，中医临床多将其纳入消渴病、心悸、胸痹、不寐、眩晕及虚劳病等疾病范畴，且近年来中医有关DCAN证候学的研究鲜有涉及，本文以赫尔特分析系统（HRV）为评价依据，观察并分析了不同阶段DCAN患者中医证候积分及血糖、血脂、血尿酸（UA）、游离脂肪酸（FFA）及凝血等临床多重危险因素的相关指标，报告如下：
1资料与方法
1.1一般资料：从2014年6月至2016年11月的为我院糖尿病专科病房首次收治并确诊的年龄≥18岁的2型糖尿病患者278例。排除标准：（1）糖尿病急性并发症（包括酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、乳酸性中毒等）；（2）急性脑梗死、脑出血、急性心肌梗死、冠状动脉搭桥及冠脉支架植入术后、急性心力衰竭、感染及手术致应激状态；（3）明确诊断有心肌病、心房扑动、心房颤动、甲状腺功能亢进及其他系统严重性疾病；（4）近1个月内服用β受体阻滞剂、乙胺碘呋酮、普罗帕酮、毛地黄类等影响HRV检测的药物；（5）精神病或神经官能症患者；（6）妊娠期妇女。依据DcAN诊断标准分出DCAN阳性患者62例（22.30/%），DCAN临床前期患者88例（31.65/%），DCAN阴性组患者128例（46.04/%）。将筛查出的150例DcAN阳性及临床前期患者根据证候积分分级标准列分为轻、中、重度三组，其中轻度组52例中男30例、女22例，DCAN阳性14例，DCAN临床前期患者38例；中度组48例中男28例、女20例，DCAN阳性20例，DCAN临床前期患者28例；重度组50例中男26例、女24例，DCAN阳性28例，DCAN临床前期患者22例。三组间病例数及性别差异比较无统计学意义。本研究项目已经我院医学伦理委员会讨论通过并批准，所有受试者均签署知情同意书。
1.2方法：采用B19800TL MGY-H12型Holter分析系统对所有患者行24h动态心电图检查并进行HRV时域和频域分析，依据评价CAN标准、中医证候辨证诊断标准及CAN中医症状分级量化评分标准分别对非DCAN、DCAN临床前期及DCAN患者血糖、血脂、血尿酸、血凝等指标进行观察。空腹取外周静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹葡萄糖（FPG）水平，双试剂直接匀相测定法测定血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C冰平，采用高压液相方法全自动分离测定糖化血红蛋白（HbA1c），高压液相层析法测定UA，免疫浊度法测定纤维蛋白原（FIB）及采用快速ELISA法测定D-二聚体（DD），采用胶乳增强免疫透射比浊法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP冰平。
1.3中医证候辨证诊断标准及CAN症状分级量化标准：参照中华人民共和国中医药行业标准中消渴辨证标准及中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则所规定的中医证候辨证诊断标准及糖尿病症状分级量化标准，制定的“DCAN患者中医证候采集及中医症状量化评分表”进行症状分级量化（凡主要症状归属轻度者为2分，中度为4分，重度为6分；伴随症状归属轻度者为1分，中度为3分，重度为5分）。证候积分分级标准（1）轻度：总分≤25分，（2）中度：总分26～49分，（3）重度：总分≥50分。
1.4统计学处理：应用SPSS17.0版软件进行分析。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，经正态性检验和方差齊性检验后，用单因素方差分析对三组间临床计量资料进行比较；同组资料治疗前后的差异行配对t检验，治疗组与对照组治疗前后变化的差异行两组独立样本的t检验，用多组频数分布的Y2检验对三组间计数资料进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。 2结果
2.1不同证候积分组一般情况比较：见表1。
2.2不同证候积分组间血糖、血脂、FFA、UA、凝血等危险因素指标比较：见表2。
2.3中医证候积分与患者年龄、诊断糖尿病时间、血糖、血脂、UA、凝血等危险因素的相关性：Lositic回归分析显示中医证候积分与患者年龄、诊断DM时间、HbAlc、LDL-C、UA、FIB、Hs-CRP正相关（均P<0.05），与FPG、PPG、TC、TG、HDL、FFA、DD无相关性（均P>0.05）。
3讨论
糖尿病中医临床因其多尿、多饮及消谷善饥等症状特点，辨病辩证时多将其纳入消渴病范畴。而针对DCAN阶段的患者，其临床症状往往复杂多变，可表现为心悸、乏力、头晕、汗出、视物发花及晕厥等诸多症状，历代医藉将此证归属至消渴病兼证如心悸、胸痹、眩晕、虚劳、不寐、多汗等范畴。其实，中医有关消渴病的变证早有论述，如《灵枢·邪气脏腑病形》即有“心脉微小为消瘅”，仲景《伤寒论》则有“消渴，气上撞心，心中痛热”等记载。隋.巢元方《诸病源候论》甚至明确指出“消渴重，心中痛”。笔者以为，在DCAN阶段中医辨病如归属至消渴病之变证则临床更易把握。因消渴日久，阴虚燥热，阴损及阳，久病人络，累及于心。且心主神明，主血脉，为五脏六腑之使。心之气血阴阳不足，心脉瘀阻，鼓动无力，脏腑经络瘀滞，最终酿生多变。若心阴不足则心阳偏胜，虚火内生，扰乱心神，故可见心悸、五心烦热、失眠盗汗等阴亏内热之象；随着病情进展，出现阴津亏耗及阴损及阳，若心气不足或心阳不振，血脉失于温运，痹阻不畅，则发胸痹；气为血之帅，若气虚无力推动血行，血行瘀滞，百脉失养，清窍失充，故可见头晕乏力、视物发花，甚则晕倒；若久病人络，累及于心，心脏受损可屡发怔忡；患者阴虚血亏，多有肝肾阴虚、心肾不交等证；若阴损及阳或阳损及阴，可出现阴阳俱损之候；心阳虚久、心阳不振，或脾肾阳虚，甚或水饮凌心；若病情恶化、心阳暴脱、可至厥脱危候。本研究通过证候积分法分组观察，发现DCAN阳性及临床前期患者证候积分重者较轻者年龄偏大且诊断糖尿病时间相对较长，符合中医临床有关消渴病变证发生发展的病变机传规律。也提示临床，DCAN在病情演变及进展过程中，患者主诉及躯体症状的增多或加重可能是中医临床识别DCAN个体发病与否的重要抓手。
目前，有关DCAN的病理机制研究进展缓慢，假说甚多。其可能机制包括持续高血糖状态致蛋白激酶C、多元醇代谢旁路、蛋白质非酶糖化、己糖胺通路等途径受损，过度激活细胞内氧化应激，引起一系列代谢障碍造成组织细胞结构和功能的障碍而影响自主神经系统，此外尚有血管病变引起的神经缺血以及自身免疫性损害和神经生长因子缺乏等因素。美国糖尿病学会基于CAN是糖尿病患者心脑血管死亡率增加的一个独立危险因素，明确建议对初诊2型糖尿病患者应常规进行CAN诊断性筛查并对DCAN相关影响因素采取控制措施。
本观察以糖尿病慢性并发症临床常见的多种危险因素为观察目标，就DCAN不同证候积分组患者血糖全面控制指标如空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白，脂代谢情况、血尿酸及血清游离脂肪酸、血管微炎症指标如超敏c反应蛋白、纤维蛋白原及反映机体高凝状态的D二聚体等相关影响因素进行了分组观察。结果发现重度组FPG、PPG、HbA1c、LDL-C、TG、UA、FFA、Hs-CRP、FIB、DD值明显高于中度组及DCAN轻度组，提示DCAN患者在空腹及餐后血糖以及HbA1c等全面血糖控制指标方面不达标，且重度患者还伴有以高TG、高LDL-C为主的脂代谢紊乱以及血清FFA浓度的升高，此外，高凝及低度炎症状态也是重度积分组患者内环境的主要特征，相关观察结果与国内学者报道一致。单因素线性回归分析进一步显示中医证候积分与患者年龄、诊断DM时间、HbAlc、LDL-C、UA、FIB、Hs-CRP正相关，提示患者主诉及躯体整体症状的增多或加重与HbAlc、LDL-C、UA、FIB及Hs-CRP等临床多重危险因素失控有关。为此，中医临床如果在稳定降糖促进HbA1c尽可能达标的基础上，实施积极的包括中医药干预等手段，對LDL-C、UA、FIB及Hs-CRP等可控的临床多重危险因素进行综合管理，将有助于预防和延缓DCAN进展，或较好地改善DCAN患者的综合症状并提高临床疗效。