探讨Notch信号通路抑制药物γ-分泌酶抑制剂(γ-secretaseinhibtor,GSI)对小鼠异基因骨髓移植(allo-BMT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生发展的影响。

用C57BL/6小鼠作为供鼠，BALB/c小鼠作为受鼠，建立小鼠同种allo-BMT模型。BALB/c小鼠随机被分为6组：(1)实验组1：受者经⁶⁰Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞，并于移植前第1天，移植后第1、3天分别给受鼠腹腔注射GSI5μmol/kg；(2)实验组2：受者经⁶⁰Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞，并于移植后第1、2、3天分别给受鼠腹腔注射GSI5μmol/kg；(3)移植对照组：受者经⁶⁰Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞，并分别于移植前第1天和移植后第1、3天给受鼠腹腔注射二甲基亚砜；(4)单纯移植组：受者经⁶⁰Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞；(5)单纯照射组：小鼠经⁶⁰Co射线照射后不进行移植；(6)空白对照组：小鼠未作任何处理。观察各组小鼠的生长情况，监测外周血白细胞数和血小板数，测定移植后第7天时血白细胞介素4(IL-4)和γ干扰素(IFN-γ)水平，观察小鼠的肝脏和小肠组织的病理变化。

实验组1及实验组2的aGVHD发生率分别为60%(6/10)、50%(5/10)，均明显低于移植对照组的90%(9/10，P<0.01)。实验组1及实验组2的小鼠存活时间分别为(25.4±3.1)d、(25.2±3.4)d，均明显长于移植对照组的(17.4±2.3)d(P<0.01)。实验组1及实验组2发生aGVHD的受鼠小肠及肝脏病理改变明显轻于移植对照组。实验组1及实验组2受鼠移植后第7天时的血清IL-4浓度分别为(31.71±1.60)ng/L、(29.27±1.86)ng/L，均高于移植对照组的(23.04±1.82)ng/L(P<0.01，P<0.05)；实验组1及实验组2血清IFN-γ浓度分别为(25.97±1.15)ng/L、(22.69±3.01)ng/L，均明显低于移植对照组的(36.77±2.62)ng/L(P<0.01)。接受移植的小鼠移植后第7天白细胞和血小板降至最低，然后缓慢回升，至研究结束，实验组1及实验组2小鼠的白细胞和血小板仍明显低于正常值(P<0.01，P<0.05)。

GSI能够抑制小鼠allo-BMT后致死性aGVHD的发生，其机制可能与GSI抑制IFN-γ分泌，同时促进IL-4分泌有关。