【摘 要】
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目的:建立气相色谱-质谱联用法同时测定盐酸二甲双胍制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质：N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基乙基异丙胺（NEiPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDiPA）、N-亚硝基二丙胺（NDPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）,并对缓释制剂中NDMA的产生机制进行探索。方法:采用聚乙二醇为固定相的毛细管柱（TG-WAX,30 m×0.25 mm×0.
【机 构】
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山东省食品药品检验研究院仿制药研究与评价重点实验室
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目的:建立气相色谱-质谱联用法同时测定盐酸二甲双胍制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质：N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基乙基异丙胺（NEiPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDiPA）、N-亚硝基二丙胺（NDPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）,并对缓释制剂中NDMA的产生机制进行探索。方法:采用聚乙二醇为固定相的毛细管柱（TG-WAX,30 m×0.25 mm×0.25μm）;起始温度40℃,维持0.5 min, 20℃·min-1升温至200℃,60℃·min-1升温至240℃,维持5 min;进样口温度为250℃;载气为氦气；碰撞气为氩气；流速为1 mL·min-1;进样体积为2μL;质谱采用电子轰击离子化离子源（EI）,选择反应监测（SRM）模式，实现了6种N-亚硝胺杂质的色谱分离及定量检测。结果:6种N-亚硝胺杂质在0.25～50 ng·mL-1浓度范围内线性关系良好（r＞0.999）;检测限为0.01～0.07 ng·mL-1,定量限为0.04～0.2 ng·mL-1;平均加样回收率为97.4%～116.0%（n=9）;精密度、重复性、稳定性试验的RSD均＜10%。139批盐酸二甲双胍制剂中仅检出NDMA,且超限样品全部来自缓释制剂，研究发现，原料药中残留的合成起始物二甲胺与缓释骨架材料羟丙甲纤维素中的亚硝酸盐是产生NDMA的主要因素；同时，辅料被氧化后产生的活性氧物质也能够氧化原料药中的二甲胺进而生成NDMA。结论:本方法灵敏度高，专属性强，结果准确且重现性好，适用于盐酸二甲双胍制剂中N-亚硝胺杂质的定量分析；此外，在盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺过程中，须严格控制原料药以及辅料的质量，从而避免或减少杂质NDMA的产生。
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