1508年5月10日，米开朗琪罗开始了西斯廷教堂天顶的装饰壁画工程，他在日记中写道：“我，雕塑家米开朗琪罗，收到教皇尤利乌斯二世付给我的500杜卡特，作为西斯廷教堂顶棚画工程的部分报酬，我也在今天开始该项工程。”
　　接到新订单的米开朗琪罗并不高兴，他特意强调了自己的身份——雕塑家，而不是画家。虽然文艺复兴时期大部分艺术家在作坊中接受的是多方面的艺术教育，米开朗琪罗的老师吉兰达约也以绘画著称，但在此之前，米开朗琪罗从未接受过绘画订单，他甚至一度认为教皇委托他完成西斯廷教堂天顶的装饰工作是建筑师布拉曼特在幕后搞鬼——布拉曼特与拉斐尔关系甚好。当时，拉斐尔风头正盛，他年轻帅气、才华横溢且言行得体优雅;相比之下，米开朗琪罗冷漠孤寂、恃才傲物，还经常看谁都不顺眼。米开朗琪罗本不想接受这项工程，但又怕人们认为他不会画画，或者如果他完成得不够好，又会被认为在绘画造诣上不如拉斐尔。权衡再三后，米开朗琪罗接受了西斯廷教堂的天顶壁画工作。虽然这个订单从一开始就有些悲壮色彩，但最终还是成为米开朗琪罗艺术生涯中最灿烂的一笔。

　　米开朗琪罗的先祖可以追溯到高贵的卡诺萨伯爵的后代，但是在米开朗琪罗出生时早已“家道中落”。即使如此，米开朗琪罗的父亲还是觉得儿子学习绘画艺术有辱家族声誉。15世纪，大部分画家和雕塑家被认为只是普通工匠，但米开朗琪罗从小就显现出过人的艺术才能，他的学生瓦萨里甚至把老师的天赋归因于其出生时的吉星高照：“他出生时，水星和金星出现在木星的方位，这个吉兆表明他将通过双手和智慧创造出无数杰作。”
　　米开朗琪罗14岁进入画家吉兰达约的工作室学习，学制3年。没多久，吉兰达约惊讶地发现这个少年具有过人天赋，并把他推荐到洛伦佐·德·美第奇的花园学习。美第奇的花园不是严格意义上的美术学校，学生是来自各个作坊的才华出众者。文艺复兴时期还没有博物馆、美术馆这种面向公众的展览机构，学生在老师的作坊中靠临摹作品学习艺术。美第奇的花园让米开朗琪罗大开眼界，但他的才华也招致了一个名叫托里加诺的人的嫉妒。他看到米开朗琪罗的才能和声誉远超自己，不禁妒火中烧，一拳打碎了米开朗琪罗的鼻梁，导致米开朗琪罗终生残疾。
　　不得不提的是，“文艺复兴三杰”中的达·芬奇和拉斐尔都仪表堂堂，少年达·芬奇曾经照着镜子把老师画中的天使画成了自己的脸;拉斐尔对自己的相貌相当满意，留下了大量的自画像，唯有米开朗琪罗相貌平平且鼻梁骨严重塌陷。当然，那个时期艺术家的关系并不怎么和谐，他们互相竞争，抢订单是常有的事，所以上文才会提到米开朗琪罗怀疑是布拉曼特和拉斐尔唆使教皇让他去画壁画的。
　　米开朗琪罗在美第奇的花园仿制了一件古代农牧神的头像，并按照自己的想法让农牧神张开嘴，露出舌头和牙齿。米开朗琪罗的作品惟妙惟肖，洛伦佐被这位少年的天赋震惊，不过他还是半开玩笑地建议：“老人的牙齿都是残缺不全的。”米开朗琪罗当即用锤子敲掉了农牧神的一颗牙齿。洛伦佐看到米开朗琪罗如此认真，从此更加照顾这个少年，常常让米开朗琪罗与自己和孩子们一起进餐。米开朗琪罗的父亲听说儿子不仅可以和上流人士洛伦佐同桌进餐，还能够穿高贵的衣服，激动万分，从此再不干涉儿子学习艺术了。事实上，米开朗琪罗功成名就之后，凭一己之力供养了整个家族。

　　米开朗琪罗一直感激洛伦佐的赏识，他为洛伦佐·德·美第奇和朱利亚诺·德·美第奇设计了墓室。他做了两人的雕塑，他们脚下分别是象征着夜、昼、晨、暮的4组人像。在象征“夜”的女性雕塑下面有副奇怪的面具，面具的嘴张开，露出残缺不全的牙齿。有人认为这面具形象来自米开朗琪罗在美第奇花园创作的农牧神头像，雕塑家用这种方式向赏识他的洛伦佐致意。“夜”也是米开朗琪罗最喜欢的雕塑之一，他曾写道：“当谬误和耻辱大行其道之时，酣睡的享受妙不可言;若能变成一块石头，那更让我称心如意。眼不见，耳不闻，何尝不是乐事一件？不要唤醒我，嘘说话请小声一点。”
　　米开朗琪罗是孤独的，这种孤独感在他接受教皇的西斯廷教堂天顶壁画创作要求的时候更强烈了。文艺复兴时期的湿壁画装饰工程任务繁重，都是由作坊师傅带领众多徒弟一起完成的。湿壁画需要在未干的灰泥上作画，颜色和灰泥同时晾干才可以凝固在一起。因此，画家需要计算好每日的工作量，由作坊的学生和工人涂抹灰泥后再把老师画的草稿描摹在墙上，画家需要用最快的速度完成上色、上光、修饰等任务。但是当时的米开朗琪罗不相信任何人，他认为那些工人都是竞争对手派来的“卧底”，他解散了工人和帮忙的画家，历时4年，独自完成了壁画。