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摘 要：心力衰竭是各种疾病导致心脏结构或功能异常而引起的一种复杂临床综合征。在心力衰竭过程中，心脏大小、形态、组织结构和功能状态都经历了一个模式改建的病理生理过程即心肌重构。近些年的研究证明，所有有核细胞都可以在不同的刺激损伤下合成一系列炎症介质，包括心肌组织。当炎症因子高浓度表达时会出現左室功能进展性失常、心肌重塑、肺水肿及心肌病。所以，心脏本身产生的和血液循环中的炎性相关因子可导致心脏损伤。
关键词：心力衰竭;心肌重构;促炎细胞因子
引言
许多研究表明，炎症反应是引起心力衰竭发展及患者最终死亡的潜在重要因素，相关炎症细胞因子通过对心脏和外周循环的有害效应，促进了心力衰竭的发展。研究发现心力衰竭的许多临床表现和特征都是由炎症因子的生物学效应引起的。这里需要强调的是，细胞因子本身不会引起心力衰竭，但是由于某种原因引起细胞因子的过表达会参与心力衰竭疾病的进展。促炎细胞因子可能作为一种生物学机制，使心力衰竭恶化。促炎细胞因子所发挥的效应之一是介导心肌收缩力，降低左室功能。此外，炎症介质在心肌重塑的过程中发挥着重要的作用，这其中包括引起心肌细胞肥大、胚胎基因表达改变、细胞外基质降解以及介导心肌细胞凋亡[1]。炎症介质还可以通过和肾素-血管紧张素系统等相互作用，引起心肌重塑，加重心衰。
1. 肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）属于TNF家族，在心力衰竭中通过与TNFR1受体结合，既有负性肌力作用又能刺激心肌细胞肥厚和凋亡。随着血浆TNF-α浓度的升高，心源性恶病质的程度也随之加重[2]，还有研究表明TNF-α输注或心脏TNF-α过表达可造成动物模型的心肌肥厚，同时出现心肌细胞凋亡、不良心室重塑和心脏收缩功能障碍[3]。心力衰竭中TNF-α激活心肌死亡的通路如下[3]：TNF-α与TNFR1受体的同源三聚体结合，通过死亡结构域募集蛋白，形成死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex， DISC）。这引起半胱天冬酶8（caspase8）的分裂和激活[4]，进而剪切并活化半胱天冬酶3（caspase3）。活化的caspase3裂解细胞基质，引起细胞凋亡。肿瘤坏死因子样凋亡诱导物（TNF-like weak inducer of apoptosis， TWEAK）是TNF超家族配体的一员，它除了能够激活TNF-α/TNFR1通路间接诱导细胞凋亡，还有促炎作用，促进心肌间质胶原蛋白的合成和沉积。有研究表明TWEAK过表达，可引起左室扩张、左室纤维化、心功能失常，并增加了小鼠的死亡率[5]。
2.单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）
趋化因子通过与G蛋白偶联的跨膜受体相互作用而发挥效应，这种受体称为趋化因子受体，位于靶细胞表面，趋化因子的过度激活可引起炎症反应，并导致细胞死亡和组织损伤。研究表明MCP-1在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为IV级的患者中表达水平最高[6]。MCP-1作为一种促炎趋化因子，产生与损伤或接触其他细胞因子的反应，这些细胞因子包括TNF-α和ATII，可以将炎症细胞募集到心脏中，而这些炎症细胞在心力衰竭的疾病发展中发挥了重要作用。内皮细胞、浸润细胞和心肌细胞都会出现MCP-1表达。MCP-1通过其对单核细胞和巨噬细胞的有力趋化作用而影响心力衰竭发生。MCP-1除了促使心肌中炎症细胞浸润外，还可通过其它机制影响心肌重构。MCP-1诱导ICAM-1和其它细胞因子，包括IL-6和IL-8、金属蛋白酶（MMPs）、转化生长因子-β（TGF-β）表达[7]。MCP-1可通过增加单核细胞活性氧（ROS）的产生而诱导氧化应激。心力衰竭患者MCP-1水平越高，则ROS也越高[8]。实验研究证明，转基因鼠MCP-1过度表达可引起心肌炎和心力衰竭。压力和容暈负荷过度增高的心力衰竭模型中，MCP-1表现均上调[9]。一项研究显示，血浆MCP-1水平与左心室射血分数（LVEF）呈负相关。无论何种病因的心力衰竭，其血浆趋化因子都增高[10]。
参考文献
[1] Ferrari R， Bachetti T， Confortini R， et al. Tumor Necrosis Factor Soluble Receptors in Patients With Various Degrees of Congestive Heart Failure[J]. Circulation， 2005， 92（6）：1479-1486.
[2]Barreto F ， Rezende D C， Scaramello C B V， et al. Lack of evidence for regulation of cardiac P-type ATPases and MAP kinases in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of constitutively active alpha（1B）-adrenoceptors[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews， 2015， 7（5）：500-505.
[3]Baán J A， Varga Z V， Leszek P， et al. Myostatin and IGF-I signaling in end-stage human heart failure： a qRT-PCR study[J]. Translational Medicine， 2015， 13（1）：1-9.
[4]Premaratne G U， Ma L P， Fujita M， et al. Stromal Vascular Fraction Transplantation as an Alternative Therapy for Ischemic Heart Failure： Anti-inflammatory Role[J]. Cardiothoracic Surgery， 2011， 6（43）：1-10. [5]Younger J， Parkitny L， Mclain D. The use of low-dose naltrexone（LDN） as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain[J]. Clinical Rheumatology， 2014， 33（4）：451-459.
[6]Caliskan M， Gullu H， Erdogan D， et al. Association between serum total antioxidant status and coronary microvascular function in idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Herz， 2015，40（3）：487-494.
[7]Yndestad A， E， et al. Systemic inflammation in heart failure -The whys and wherefores[J]. Heart Failure Reviews， 2006， 11（1）：83-92.
[8]Bozkurt B， Mann D L， Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure[J]. Heart Failure Reviews， 2010， 15（4）：331-341.
[9]Bozkurt B， Mann D L， Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure[J]. Heart Failure Reviews， 2010， 15（4）：331-341.
[10]Waqar F， Dunlap S H， Gerson M C. What will be the role of I-123 MIBG in improving the outcome of medically treated heart failure patients[J]. Nuclear Cardiology， 2012， 19（6）：1198-1205.
关键词：心力衰竭;心肌重构;促炎细胞因子
引言
许多研究表明，炎症反应是引起心力衰竭发展及患者最终死亡的潜在重要因素，相关炎症细胞因子通过对心脏和外周循环的有害效应，促进了心力衰竭的发展。研究发现心力衰竭的许多临床表现和特征都是由炎症因子的生物学效应引起的。这里需要强调的是，细胞因子本身不会引起心力衰竭，但是由于某种原因引起细胞因子的过表达会参与心力衰竭疾病的进展。促炎细胞因子可能作为一种生物学机制，使心力衰竭恶化。促炎细胞因子所发挥的效应之一是介导心肌收缩力，降低左室功能。此外，炎症介质在心肌重塑的过程中发挥着重要的作用，这其中包括引起心肌细胞肥大、胚胎基因表达改变、细胞外基质降解以及介导心肌细胞凋亡[1]。炎症介质还可以通过和肾素-血管紧张素系统等相互作用，引起心肌重塑，加重心衰。
1. 肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）属于TNF家族，在心力衰竭中通过与TNFR1受体结合，既有负性肌力作用又能刺激心肌细胞肥厚和凋亡。随着血浆TNF-α浓度的升高，心源性恶病质的程度也随之加重[2]，还有研究表明TNF-α输注或心脏TNF-α过表达可造成动物模型的心肌肥厚，同时出现心肌细胞凋亡、不良心室重塑和心脏收缩功能障碍[3]。心力衰竭中TNF-α激活心肌死亡的通路如下[3]：TNF-α与TNFR1受体的同源三聚体结合，通过死亡结构域募集蛋白，形成死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex， DISC）。这引起半胱天冬酶8（caspase8）的分裂和激活[4]，进而剪切并活化半胱天冬酶3（caspase3）。活化的caspase3裂解细胞基质，引起细胞凋亡。肿瘤坏死因子样凋亡诱导物（TNF-like weak inducer of apoptosis， TWEAK）是TNF超家族配体的一员，它除了能够激活TNF-α/TNFR1通路间接诱导细胞凋亡，还有促炎作用，促进心肌间质胶原蛋白的合成和沉积。有研究表明TWEAK过表达，可引起左室扩张、左室纤维化、心功能失常，并增加了小鼠的死亡率[5]。
2.单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）
趋化因子通过与G蛋白偶联的跨膜受体相互作用而发挥效应，这种受体称为趋化因子受体，位于靶细胞表面，趋化因子的过度激活可引起炎症反应，并导致细胞死亡和组织损伤。研究表明MCP-1在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为IV级的患者中表达水平最高[6]。MCP-1作为一种促炎趋化因子，产生与损伤或接触其他细胞因子的反应，这些细胞因子包括TNF-α和ATII，可以将炎症细胞募集到心脏中，而这些炎症细胞在心力衰竭的疾病发展中发挥了重要作用。内皮细胞、浸润细胞和心肌细胞都会出现MCP-1表达。MCP-1通过其对单核细胞和巨噬细胞的有力趋化作用而影响心力衰竭发生。MCP-1除了促使心肌中炎症细胞浸润外，还可通过其它机制影响心肌重构。MCP-1诱导ICAM-1和其它细胞因子，包括IL-6和IL-8、金属蛋白酶（MMPs）、转化生长因子-β（TGF-β）表达[7]。MCP-1可通过增加单核细胞活性氧（ROS）的产生而诱导氧化应激。心力衰竭患者MCP-1水平越高，则ROS也越高[8]。实验研究证明，转基因鼠MCP-1过度表达可引起心肌炎和心力衰竭。压力和容暈负荷过度增高的心力衰竭模型中，MCP-1表现均上调[9]。一项研究显示，血浆MCP-1水平与左心室射血分数（LVEF）呈负相关。无论何种病因的心力衰竭，其血浆趋化因子都增高[10]。
参考文献
[1] Ferrari R， Bachetti T， Confortini R， et al. Tumor Necrosis Factor Soluble Receptors in Patients With Various Degrees of Congestive Heart Failure[J]. Circulation， 2005， 92（6）：1479-1486.
[2]Barreto F ， Rezende D C， Scaramello C B V， et al. Lack of evidence for regulation of cardiac P-type ATPases and MAP kinases in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of constitutively active alpha（1B）-adrenoceptors[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews， 2015， 7（5）：500-505.
[3]Baán J A， Varga Z V， Leszek P， et al. Myostatin and IGF-I signaling in end-stage human heart failure： a qRT-PCR study[J]. Translational Medicine， 2015， 13（1）：1-9.
[4]Premaratne G U， Ma L P， Fujita M， et al. Stromal Vascular Fraction Transplantation as an Alternative Therapy for Ischemic Heart Failure： Anti-inflammatory Role[J]. Cardiothoracic Surgery， 2011， 6（43）：1-10. [5]Younger J， Parkitny L， Mclain D. The use of low-dose naltrexone（LDN） as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain[J]. Clinical Rheumatology， 2014， 33（4）：451-459.
[6]Caliskan M， Gullu H， Erdogan D， et al. Association between serum total antioxidant status and coronary microvascular function in idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Herz， 2015，40（3）：487-494.
[7]Yndestad A， E， et al. Systemic inflammation in heart failure -The whys and wherefores[J]. Heart Failure Reviews， 2006， 11（1）：83-92.
[8]Bozkurt B， Mann D L， Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure[J]. Heart Failure Reviews， 2010， 15（4）：331-341.
[9]Bozkurt B， Mann D L， Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure[J]. Heart Failure Reviews， 2010， 15（4）：331-341.
[10]Waqar F， Dunlap S H， Gerson M C. What will be the role of I-123 MIBG in improving the outcome of medically treated heart failure patients[J]. Nuclear Cardiology， 2012， 19（6）：1198-1205.