论文部分内容阅读
【摘要】 目的 为优化拉米夫定抗病毒治疗,减少耐药变异的发生,提高疗效费用比。方法 两组患者以保肝、利尿为基础,治疗组加用拉米夫定100 mg,每日一次口服,连续服用24周。疗程结束时,对HBV DNA阴性(≤1.0×103拷贝/ml)的患者继续使用拉米夫定治疗,如24周HBV DNA>1.0×103拷贝/ml者加用或换用另一种无交叉耐药的核苷(酸)类似物(NUC)。结果 治疗组临床症状缓解、腹水吸收20例,4例腹水明显减少,2例无变化,总有效率92.3%(24/26),对照组总有效率64.0%(16/25),两组比较有显著性差异(P<0.05)。抗病毒24周后HBV DNA转阴11例,阳性15例中,9例加用阿德福韦,5例换用恩替卡韦,1例换用替比夫定。治疗组无论是治疗前后比较还是与对照组比较,其ALT、ALB、Tbil、Child Pugh评分的改善、HBV DNA水平下降均有显著性差异(P<0.05)。结论 拉米夫定抗病毒治疗能够改善肝功能指标,改善临床症状,促进腹水消除和减少。优化抗病毒治疗能够提高疗效、降低医疗费用、预防和减少耐药发生。
【关键词】 拉米夫定;肝硬化;乙型肝炎
文章编号:1003-1383(2009)05-0540-02
中图分类号:R 575.2 文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.014
核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒已成为失代偿期肝硬化综合治疗的重要措施之一,拉米夫定具有毒性低、起效快、疗效好的优点,应答不佳者长期使用产生耐药变异的可能性增加。笔者自2007年6月～2009年2月对26例失代偿期肝硬化患者采用拉米夫定治疗24周,根据药物对HBV DNA的抑制程度,进一步优化NUC抗病毒治疗,结果报道如下。
临床资料
1.一般资料 病例选择按2000年西安会议“病毒性肝炎防治方案”的诊断标准,符合慢性乙型肝炎肝硬化,伴有腹水或(少量胸水)腹水并存, HBV DNA>1.0×103拷贝/ml,HBsAg阳性,HBeAg阳性或阴性,TBil≤171 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常或升高。排除标准:估计生存期少于3个月,并发原发性肝癌,合并丙型肝炎或丁型肝炎。对符合上述标准,依从性好,经医患沟通,同意使用拉米夫定者26例归为治疗组;对拒绝或者暂不同意使用拉米夫定者25例归为对照组,治疗组26例中男19例,女7例,平均年龄(37.9±15.1)岁,腹水23例,胸腹水并存3例;对照组25例中男19例,女6例,平均年龄(40.3±18.4)岁,腹水23例,胸腹水并存2例。两组年龄、性别及病情等方面均具有可比性(P>0.05)。
2.治疗方法 两组患者以保肝、利尿为基础,合并腹水感染者加用敏感抗生素、有明显低蛋白血症者补充白蛋白(ALB)和血浆、有水电解质平衡紊乱者及时纠正。治疗组在此基础上加用拉米夫定100 mg,每日一次口服,连续服用24周。疗程结束时,对HBV DNA阴性(≤1.0×103拷贝/ml)的患者继续使用拉米夫定治疗,如24周HBV DNA>1.0×103拷贝/ml者加用或换用另一种无交叉耐药的NUC。
3.观察项目 观察治疗前、治疗3个月和6个月后肝功能、HBV DNA变化和Child Pugh分级。
4.统计学处理 两组治疗前后均数变化的差异性采用t检验,组间率的比较用χ2检验,P<0.05为统计学有显著意义。
结果
治疗组临床症状缓解、腹水吸收20例,腹水明显减少4例,无变化2例,总有效率92.3%(24/26),抗病毒24周后HBV DNA转阴11例,阳性15例中,9例加用阿德福韦,5例换用恩替卡韦,1例换用替比夫定。治疗组无论是治疗前后比较还是与对照组比较,其ALT、ALB、Tbil、Child Pugh评分的改善、HBV DNA水平下降均有显著差异性(P<0.05)。对照组临床症状缓解,腹水吸收14例,腹水明显减少2例,无变化或增多7例,2例于观察期内死于肝硬化相关并发症(严重感染、肝肾综合症、肝性脑病),总有效率64.0%(16/25),两组比较有显著差异性(χ2=6.037,P<0.05)。对照组ALB、ALT、Tbil、Child Pugh评分及HBV DNA水平变化不大,见表1。
讨论
近年来,对失代偿期肝硬化患者选择NUC抗病毒已成为临床共识,对HBV DNA和ALT水平的治疗门槛越来越低。在Keeffe规范中指出HBsAg阳性的失代偿期肝硬化患者即使检测不到HBV DNA,也应该进行积极的抗病毒治疗[1]。由于NUC难以彻底清除细胞核内HBV共价闭合环状DNA(CCCDNA),停药后核内CCCDNA又继续复制,因而需要长期用药,随用药时间的延长HBV发生耐药变异的概率逐渐增加。单纯从耐药的角度考虑,初治患者选择恩替卡韦、替比夫定或者拉米夫定联合阿德福韦肯定优于拉米夫定,由于受医保政策和患者经济的限制,全部患者均选上述方案是不现实的;虽然阿德福韦耐药发生率低,但是该药起效慢,疗效评价要48周,另外,肾毒性也是医生必须慎重考虑的因素,尤其是合并自发性细菌性腹膜炎、水电解质平衡紊乱、上消化道出血等肝硬化相关并发症的时侯更应该慎用。相比之下拉米夫定抗病毒作用较强,起效快,几乎无毒性,24周内出现病毒耐药变异的可能性极小。对24周HBV DNA>1.0×103拷贝/ml和应答不良者,不宜单药长期使用,应该及时调整方案,优化治疗。
近年来的临床实践对耐药管理的理念不断更新,耐药干预的时间点一直在向前延伸,从临床耐药(生化突破)前移到病毒学突破,再前移至未发生突破而仅为病毒学应答不良,即预测耐药可能发生的时间点(24周或48周),乃至延伸至抗病毒治疗的起点,即全面评估患者起始抗病毒治疗时即应考虑耐药发生的问题。贾继东等[2]通过替比夫定或拉米夫定治疗24周时对HBV的抑制程度,与1年疗效的相关性研究,提示替比夫定或拉米夫定治疗24周时,PCR检测不到HBV DNA,52周可达到较佳疗效;24周病毒水平下降不理想提示发生耐药的可能性增加。笔者将24周HBV DNA低于检测线上限者,继续使用拉米夫定是考虑到此类患者预计将来发生耐药的可能性较小;对HBV DNA>1.0×103拷贝/ml者提前进行耐药干预,换用最强效且耐药基因屏障最高的恩替卡韦,或者加用一种无交叉耐药位点的阿德福韦,由于病例数少及时间短,有待进一步扩大病例观察总结。
本组资料显示,拉米夫定抗病毒治疗能够改善肝功能指标ALT、TBil及ALB(P<0.05),降低Child Pugh平均积分和HBV DNA水平(P<0.05),而对照组上述指标变化不大。治疗组在改善临床症状、消除和减少腹水方面也明显优于对照组(P<0.05)。对照组在观察期内有2例死于肝硬化相关并发症,但不能说明拉米夫定能降低失代偿期肝硬化短期死亡率(P>0.05)。笔者对HBV DNA转阴性的患者继续使用拉米夫定,虽然预测将来发生耐药的可能性较小,仍应该密切观察HBV DNA的变化,每3个月检测一次,一旦发生病毒学突破立即调整方案。以前,曾有作者采用拉米夫定/阿德福韦酯序贯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化[3],最近更新的欧洲、亚太指南均不主张序贯疗法,一致推荐拉米夫定加用阿德福韦酯,目的是减少单用阿德福韦酯产生多重耐药的风险。总之,拉米夫定优化治疗能够提高疗效、降低医疗费用、预防和减少耐药发生,是广大农民患者明智的选择。
参考文献
[1]Keeffe EB,Dieterich DT,Han SB,et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:2008 update[J].Clin Gastro-enterol Hepatol,2008,6:1315-1341.
[2]贾继东,侯金林,尹有宽,等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨[J].中华传染病杂志,2007,15 (5):342-345.
[3]赵兴忠,吴杭源. 阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化患者疗效观察[J].右江医学,2007,35(4):377.
(收稿日期:2009-08-30 修回日期:2009-09-28)
(编辑:潘明志)
【关键词】 拉米夫定;肝硬化;乙型肝炎
文章编号:1003-1383(2009)05-0540-02
中图分类号:R 575.2 文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.014
核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒已成为失代偿期肝硬化综合治疗的重要措施之一,拉米夫定具有毒性低、起效快、疗效好的优点,应答不佳者长期使用产生耐药变异的可能性增加。笔者自2007年6月～2009年2月对26例失代偿期肝硬化患者采用拉米夫定治疗24周,根据药物对HBV DNA的抑制程度,进一步优化NUC抗病毒治疗,结果报道如下。
临床资料
1.一般资料 病例选择按2000年西安会议“病毒性肝炎防治方案”的诊断标准,符合慢性乙型肝炎肝硬化,伴有腹水或(少量胸水)腹水并存, HBV DNA>1.0×103拷贝/ml,HBsAg阳性,HBeAg阳性或阴性,TBil≤171 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常或升高。排除标准:估计生存期少于3个月,并发原发性肝癌,合并丙型肝炎或丁型肝炎。对符合上述标准,依从性好,经医患沟通,同意使用拉米夫定者26例归为治疗组;对拒绝或者暂不同意使用拉米夫定者25例归为对照组,治疗组26例中男19例,女7例,平均年龄(37.9±15.1)岁,腹水23例,胸腹水并存3例;对照组25例中男19例,女6例,平均年龄(40.3±18.4)岁,腹水23例,胸腹水并存2例。两组年龄、性别及病情等方面均具有可比性(P>0.05)。
2.治疗方法 两组患者以保肝、利尿为基础,合并腹水感染者加用敏感抗生素、有明显低蛋白血症者补充白蛋白(ALB)和血浆、有水电解质平衡紊乱者及时纠正。治疗组在此基础上加用拉米夫定100 mg,每日一次口服,连续服用24周。疗程结束时,对HBV DNA阴性(≤1.0×103拷贝/ml)的患者继续使用拉米夫定治疗,如24周HBV DNA>1.0×103拷贝/ml者加用或换用另一种无交叉耐药的NUC。
3.观察项目 观察治疗前、治疗3个月和6个月后肝功能、HBV DNA变化和Child Pugh分级。
4.统计学处理 两组治疗前后均数变化的差异性采用t检验,组间率的比较用χ2检验,P<0.05为统计学有显著意义。
结果
治疗组临床症状缓解、腹水吸收20例,腹水明显减少4例,无变化2例,总有效率92.3%(24/26),抗病毒24周后HBV DNA转阴11例,阳性15例中,9例加用阿德福韦,5例换用恩替卡韦,1例换用替比夫定。治疗组无论是治疗前后比较还是与对照组比较,其ALT、ALB、Tbil、Child Pugh评分的改善、HBV DNA水平下降均有显著差异性(P<0.05)。对照组临床症状缓解,腹水吸收14例,腹水明显减少2例,无变化或增多7例,2例于观察期内死于肝硬化相关并发症(严重感染、肝肾综合症、肝性脑病),总有效率64.0%(16/25),两组比较有显著差异性(χ2=6.037,P<0.05)。对照组ALB、ALT、Tbil、Child Pugh评分及HBV DNA水平变化不大,见表1。
讨论
近年来,对失代偿期肝硬化患者选择NUC抗病毒已成为临床共识,对HBV DNA和ALT水平的治疗门槛越来越低。在Keeffe规范中指出HBsAg阳性的失代偿期肝硬化患者即使检测不到HBV DNA,也应该进行积极的抗病毒治疗[1]。由于NUC难以彻底清除细胞核内HBV共价闭合环状DNA(CCCDNA),停药后核内CCCDNA又继续复制,因而需要长期用药,随用药时间的延长HBV发生耐药变异的概率逐渐增加。单纯从耐药的角度考虑,初治患者选择恩替卡韦、替比夫定或者拉米夫定联合阿德福韦肯定优于拉米夫定,由于受医保政策和患者经济的限制,全部患者均选上述方案是不现实的;虽然阿德福韦耐药发生率低,但是该药起效慢,疗效评价要48周,另外,肾毒性也是医生必须慎重考虑的因素,尤其是合并自发性细菌性腹膜炎、水电解质平衡紊乱、上消化道出血等肝硬化相关并发症的时侯更应该慎用。相比之下拉米夫定抗病毒作用较强,起效快,几乎无毒性,24周内出现病毒耐药变异的可能性极小。对24周HBV DNA>1.0×103拷贝/ml和应答不良者,不宜单药长期使用,应该及时调整方案,优化治疗。
近年来的临床实践对耐药管理的理念不断更新,耐药干预的时间点一直在向前延伸,从临床耐药(生化突破)前移到病毒学突破,再前移至未发生突破而仅为病毒学应答不良,即预测耐药可能发生的时间点(24周或48周),乃至延伸至抗病毒治疗的起点,即全面评估患者起始抗病毒治疗时即应考虑耐药发生的问题。贾继东等[2]通过替比夫定或拉米夫定治疗24周时对HBV的抑制程度,与1年疗效的相关性研究,提示替比夫定或拉米夫定治疗24周时,PCR检测不到HBV DNA,52周可达到较佳疗效;24周病毒水平下降不理想提示发生耐药的可能性增加。笔者将24周HBV DNA低于检测线上限者,继续使用拉米夫定是考虑到此类患者预计将来发生耐药的可能性较小;对HBV DNA>1.0×103拷贝/ml者提前进行耐药干预,换用最强效且耐药基因屏障最高的恩替卡韦,或者加用一种无交叉耐药位点的阿德福韦,由于病例数少及时间短,有待进一步扩大病例观察总结。
本组资料显示,拉米夫定抗病毒治疗能够改善肝功能指标ALT、TBil及ALB(P<0.05),降低Child Pugh平均积分和HBV DNA水平(P<0.05),而对照组上述指标变化不大。治疗组在改善临床症状、消除和减少腹水方面也明显优于对照组(P<0.05)。对照组在观察期内有2例死于肝硬化相关并发症,但不能说明拉米夫定能降低失代偿期肝硬化短期死亡率(P>0.05)。笔者对HBV DNA转阴性的患者继续使用拉米夫定,虽然预测将来发生耐药的可能性较小,仍应该密切观察HBV DNA的变化,每3个月检测一次,一旦发生病毒学突破立即调整方案。以前,曾有作者采用拉米夫定/阿德福韦酯序贯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化[3],最近更新的欧洲、亚太指南均不主张序贯疗法,一致推荐拉米夫定加用阿德福韦酯,目的是减少单用阿德福韦酯产生多重耐药的风险。总之,拉米夫定优化治疗能够提高疗效、降低医疗费用、预防和减少耐药发生,是广大农民患者明智的选择。
参考文献
[1]Keeffe EB,Dieterich DT,Han SB,et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:2008 update[J].Clin Gastro-enterol Hepatol,2008,6:1315-1341.
[2]贾继东,侯金林,尹有宽,等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨[J].中华传染病杂志,2007,15 (5):342-345.
[3]赵兴忠,吴杭源. 阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化患者疗效观察[J].右江医学,2007,35(4):377.
(收稿日期:2009-08-30 修回日期:2009-09-28)
(编辑:潘明志)