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摘 要：大数据时代下，新药研发不同环节持续地产生海量的医药相关数据具有较大的潜在价值，然而如何运用大数据的技术使得低价值密度的数据真正产生价值，从真实世界数据到真实世界证据的演变是一个较为成熟的途径。随着监管机构对真实世界证据的逐步认可，未来其在新药研发产业的应用场景将得到进一步扩展，助力新药研发产业的发展。
关键词：真实世界数据 真实世界证据 研发 产业
中图分类号：TP311 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2021）02（a）-0167-03
The Application Prospects of Real-world Evidence in the New Drug Research and Development Industry in the Era of Big Data
LIU Lili
（Lvyuan District Supervision and Administration Office of Changchun Food and Drug Administration， Changchun， Jilin Province，130061 China）
Abstract： In the era of big data， massive amounts of medical-related data have greater potential value. However， how to use big data analytical technology to make low-value-density data truly generate value？ The evolution from real world data to real world evidence is a relatively mature approach. With the gradual recognition of real-world evidence by regulatory agencies， its application scenarios in the new drug R&D industry will be further expanded in the future， and help develop new drug R&D industry deeply.
Key Words： Real world data（RWD）; Real world evidence（RWE）; Research and development （R&D ）; Industry
药物研发不同环节持续地产生大规模的不同形式的数据，共同推进药物研发的进程，大数据技术在新药研发领域的发展潜力已得到广泛的认可[1]，但是，尽管在大数据时代，大数据技术从理论设想到实践应用还存在一定壁垒。在制度层面上，政策法规的构建仍面临众多法律伦理难题;宏观上，我国的政策布局已经开展，但是由于在医药领域所涉及到的权利义务十分混杂，相关利益方也错综复杂，在具体政策落地和相关细则方面仍需要不断探索;在技术层面上，面对大数据的复杂性以及药物研发过程中术语的规范尚未形成统一的体系，整合来自不同数据源的数据只是成为有价值的数据，成为在新药研发领域推广大数据技术的重要限速因素。
真实世界数据作为大数据的子集，其来源包括卫生信息系统、疾病登记系统、组学相关系统等。由大数据到真实世界研究，再到真实世界证据这一流程也是大数据技术应用之一，美国、欧洲、日本、加拿大等国家实际上已经开启了对真实世界证据在药物研发、监管等的认可。全球角度上，真实世界证据参与新药研发产业已积累了一定较为成熟的经验。我国国家药监局也于2020年1月3日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，随后于8月31日发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，指导原则也包含了对于罕见病、危重疾病，真实世界证据的重要性。药审中心也于10月23日在海南组织了药品真实世界数据应用试点工作座谈会。因而，可以预见，真实世界证据将在未来的新药研发产业的各阶段扮演重要角色。
1 新药研发（R&D）
1.1 临床前——先进的RWE分析的引入可以帮助确定靶点/新适应症
自从2004年第一个人类基因组发表以来，测序成本大大降低，因此精准医疗也应运而生。实际上，目前国际上已经启动了人类基因组参考项目，且发展较为成熟，例如1000个基因组计划、100000个基因组计划[2-3]、癌基因库Oncomine等。这些项目将使遗传信息与其他表型以及医学信息一起，通过将特定基因及其产物与个别疾病联系起来，对于具有明确基因突变相关的疾病的药物及抗肿瘤药等確定药物靶标具有一定意义。除了基因组数据外，其他组学数据也已成为人们关注的焦点。蛋白质组学和代谢组学以及表观遗传学和所有这些学科的综合观点正在越来越受到关注[1]。
1.2 早期临床试验及注册性临床试验 以注册管理机构，例如全国肿瘤注册中心、医院电子病历系统数据库等为代表的临床数据，是真实证据的关注焦点。辉瑞公司使用英国的Health Improvement Network数据库进行了一项队列研究，以确定将患者从阿托伐他汀（atorvastatin）（立普妥）转到辛伐他汀是否有负面影响[4]。2019年4月4日，辉瑞的爱博新（Ibrance）凭借RWE使得FDA批准了新适应症：与芳香化酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合，可用于治疗患有HR+、HER2-转移性乳腺癌的男性患者。除了目前已有的案例，实际上，基于医院临床数据的RWE还可用于更为细化地调整传统临床试验面临的挑战，例如在临床试验中确定入排标準和试验终点、优化试验中心的选择、加速入组、根据病人的情况进行剂量选择和调整。
2 新药审评与上市
大数据能够在一定程度上实现药物上市时间的缩短[5]，欧美国家的监管机构较早认可真实世界证据对于患者的获益。在罕见病领域，默沙东与辉瑞和礼来公司合作研发的BAVENCIO（avelumab）2017年获得FDA加速批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和尿路上皮癌;同年获得EMA的有条件批准，用于治疗默克尔细胞癌[6]。在肿瘤领域，2018年2月，罗氏以19亿美元收购了Flatiron Health，6月又以24亿美元收购了Foundation medicine，以推动真实世界数据在医药研发中的应用。罗氏的第二代ALK抑制剂阿雷替尼，通过Flatiron的数据库被用作对照组，用于模拟全球不同市场的标准疗法。在全球近20个国家的获批速度平均比传统流程快了近1年。
实际上，我国的药企也在进行了一些真实世界研究，但是由于政策法规的滞后，在注册性研究、监管层面仍需要进一步探索。以目前出台的试行指导原则而言，我国药审中心对于真实世界证据仍然较为谨慎，但是对于以注册为目的的临床试验，真实世界证据将纳入药审中心沟通交流的重要讨论因素，这也为未来药企尝试证实试验的科学性和合理性提供了机会。
3 上市后监管
上市后的许多安全性要求和承诺研究都依赖于观察性设计和方法。但是，在某些情况下，由于可行性（例如，测量和/或监控水平），优选或需要有关RCT安全性的证据。这些研究通常包括评估功效终点的次要目标。过去已经对实用的随机方法进行了比较安全性研究的测试，RWE的监管框架以及新技术和数据为进行简化的安全性和有效性研究创造了新的机会。例如可以借助医疗专业人员（如受过训练的护士），直接面向患者的方法（如可穿戴设备，患者报告的结局）或数据库（如注册表）等方法来捕获RWD长期结果，可能被认为是采用混合研究设计以提高临床效率的进一步拓展。当对批准前的研究药物进行长期研究时，尤其是当相关的安全性和有效性结果需要更长的随访时间时，这些创新方法也可能对提高效率和真实性具有一定作用。
随着新药研发企业逐步布局其分析能力之外，他们也可着眼于可二次利用的分析数据和模型，参与平台以及生态系统建设，使得公司内部集成多个数据集，使用它们来构建分析模型，然后将模型“工业化”以用于广泛的环境。随着技术产业链的发展与成熟，公司可以将模型嵌入用户友好的数字工具中，以供内部（研发，市场准入，医学科学联络人员等）和外部（医护专业人员，付款人，患者等）的各种利益相关者使用，进一步优化上市后监管。
4 结语
真实世界研究即在真实世界环境下收集与患者有关的数据（即真实世界数据，RWD），通过分析获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（即真实世界证据，RWE）。美国FDA将真实世界数据定义为从传统临床试验以外其他来源获取的数据，《21世纪治愈法案》定义真实世界证据为从RCT以外的其他来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据，并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，对确实有关联和及时的RWD以及将这些数据转换为有用的RWE是关键，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。美国FDA颁布的《真实世界处理计划框架》可指导开展新药审批决策真实世界研究;真实世界研究用于新药上市以后的有效性和安全性研究[7]，FDA明确认可真实世界证据在药物评审中的作用[8]，可辅助于医药产品监管决策[9]。
EMA一直通过科学建议程序，支持在药物研发领域中，针对具体用途的创新开发方法获得资质确认。通过监管机构与创新者之间的互动，确定新方法符合预期用途所需要开展的研究和活动。通过与卫生技术评估机构、支付方、患者权益组织、利益攸关方协作，在保证充分、透明的条件下，确保所有的相关信息都能经过科学审查和详细讨论[10]。
监管机构和其他主要利益相关者对RWE的进一步接受可能会提高新药开发的效率，同时技术也在不断革新，例如生成对抗网络，联合转移学习，时间序列建模和“少量射击”学习，将不断为研发产业提供更大的可能。可解释的AI方法使人类专家能够理解机器学习模型，从而提高了透明度和理解度，并促进了更广泛的采用。电子病历（EMR）、“组学”、传感器、可穿戴设备、社交媒体、商业客户记录以及患者报告的结果中的数据爆炸式增长都将为RWE提供持续性资源。大数据人工智能新药研发技术的准确率也将逐步提高[11]。这些都可能为新药研发产业带来范式转变。因此，监管机构、制药公司和RWE专家应尽早开展合作，促进数据的公开共享与整合，进而通过创新研究释放RWD的科学潜力，生成可靠的RWE设计，服务产业发展的需求，同时也积极解决实际运用中的科学性与其引发的相应伦理法律性问题。期待RWE与临床试验互补，协同进行临床研究和医药创新是伦理学的巨大进步[12]。
大数据时代真实世界研究具有外部真实性高、目标人群广泛、证据整体性强、获取证据高效等优势[13]。诚然，大数据时代下新药研发不同环节持续地产生海量的医药相关数据具有较大的潜在价值，然而如何运用大数据的技术使得低价值密度的数据真正产生价值，从真实世界数据到真实世界证据的演变是一个较为成熟的途径。随着监管机构对真实世界证据的逐步认可，未来其在新药研发产业的应用场景将得到进一步扩展，助力新药研发产业的发展。 参考文献
[1] Tormay，Peter.Big Data in Pharmaceutical R&D： Creating a Sustainable R&D Engine[J].Pharmaceutical Medicine，2015，29（2）：87.
[2] Durbin RM， Altshuler DL， Durbin RM， Abecasis GR， Bentley DR， Chakravarti A， et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing[J]. Nature， 2010，467：1061–1073.
[3] Torjesen I. Genomes of 100 000 people will be sequenced to create an open access research resource[J]. BMJ， 2013，347：f6690.
[4] Phillips B， Roberts C， Rudolph AE， et al. Switching statins： the impact on patient outcomes[J]. Br J Cardiol， 2007，14：280–285.
[5] 沈書行.大数据在生物医疗领域中的应用研究[J].创业理论研究与实践，2018（6）：97-99.
[6] Andre E B ， Reynolds R ， Caubel P ， et al.Trial designs using real-world data： The changing landscape of the regulatory approval process[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety， 2019.
[7] 戴亮，季光.基于FDA《真实世界证据计划框架》论析真实世界研究对中药新药研发的意义[J].中药新药与临床药理，2019，30（11）：1403-1408.
[8] 吴家睿.迈向精确医疗的重要举措：真实世界证据[J].医学与哲学，2017，38（5A）：1-4.
[9] 王雪，乌兰其其格，杨悦.美国应用真实世界证据辅助医药产品监管决策的研究[J].中国药事，2020，34（9）：1057-1062.
[10] 药明康德.EMA官员讨论：真实世界证据如何转化为可信证据？[EB/OL].（2019-11-28）[2020-11-16].https：//news.bioon.com/article/6747226.html
[11] 江经纬.人工智能与大数据助力靶向药物研发[J].中国卒中杂志，2020，15（3）：312.
[12] 关健.真实世界证据的医学伦理学价值和问题[J].医学与哲学（A），2017，38（10）：27-30.
关键词：真实世界数据 真实世界证据 研发 产业
中图分类号：TP311 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2021）02（a）-0167-03
The Application Prospects of Real-world Evidence in the New Drug Research and Development Industry in the Era of Big Data
LIU Lili
（Lvyuan District Supervision and Administration Office of Changchun Food and Drug Administration， Changchun， Jilin Province，130061 China）
Abstract： In the era of big data， massive amounts of medical-related data have greater potential value. However， how to use big data analytical technology to make low-value-density data truly generate value？ The evolution from real world data to real world evidence is a relatively mature approach. With the gradual recognition of real-world evidence by regulatory agencies， its application scenarios in the new drug R&D industry will be further expanded in the future， and help develop new drug R&D industry deeply.
Key Words： Real world data（RWD）; Real world evidence（RWE）; Research and development （R&D ）; Industry
药物研发不同环节持续地产生大规模的不同形式的数据，共同推进药物研发的进程，大数据技术在新药研发领域的发展潜力已得到广泛的认可[1]，但是，尽管在大数据时代，大数据技术从理论设想到实践应用还存在一定壁垒。在制度层面上，政策法规的构建仍面临众多法律伦理难题;宏观上，我国的政策布局已经开展，但是由于在医药领域所涉及到的权利义务十分混杂，相关利益方也错综复杂，在具体政策落地和相关细则方面仍需要不断探索;在技术层面上，面对大数据的复杂性以及药物研发过程中术语的规范尚未形成统一的体系，整合来自不同数据源的数据只是成为有价值的数据，成为在新药研发领域推广大数据技术的重要限速因素。
真实世界数据作为大数据的子集，其来源包括卫生信息系统、疾病登记系统、组学相关系统等。由大数据到真实世界研究，再到真实世界证据这一流程也是大数据技术应用之一，美国、欧洲、日本、加拿大等国家实际上已经开启了对真实世界证据在药物研发、监管等的认可。全球角度上，真实世界证据参与新药研发产业已积累了一定较为成熟的经验。我国国家药监局也于2020年1月3日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，随后于8月31日发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，指导原则也包含了对于罕见病、危重疾病，真实世界证据的重要性。药审中心也于10月23日在海南组织了药品真实世界数据应用试点工作座谈会。因而，可以预见，真实世界证据将在未来的新药研发产业的各阶段扮演重要角色。
1 新药研发（R&D）
1.1 临床前——先进的RWE分析的引入可以帮助确定靶点/新适应症
自从2004年第一个人类基因组发表以来，测序成本大大降低，因此精准医疗也应运而生。实际上，目前国际上已经启动了人类基因组参考项目，且发展较为成熟，例如1000个基因组计划、100000个基因组计划[2-3]、癌基因库Oncomine等。这些项目将使遗传信息与其他表型以及医学信息一起，通过将特定基因及其产物与个别疾病联系起来，对于具有明确基因突变相关的疾病的药物及抗肿瘤药等確定药物靶标具有一定意义。除了基因组数据外，其他组学数据也已成为人们关注的焦点。蛋白质组学和代谢组学以及表观遗传学和所有这些学科的综合观点正在越来越受到关注[1]。
1.2 早期临床试验及注册性临床试验 以注册管理机构，例如全国肿瘤注册中心、医院电子病历系统数据库等为代表的临床数据，是真实证据的关注焦点。辉瑞公司使用英国的Health Improvement Network数据库进行了一项队列研究，以确定将患者从阿托伐他汀（atorvastatin）（立普妥）转到辛伐他汀是否有负面影响[4]。2019年4月4日，辉瑞的爱博新（Ibrance）凭借RWE使得FDA批准了新适应症：与芳香化酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合，可用于治疗患有HR+、HER2-转移性乳腺癌的男性患者。除了目前已有的案例，实际上，基于医院临床数据的RWE还可用于更为细化地调整传统临床试验面临的挑战，例如在临床试验中确定入排标準和试验终点、优化试验中心的选择、加速入组、根据病人的情况进行剂量选择和调整。
2 新药审评与上市
大数据能够在一定程度上实现药物上市时间的缩短[5]，欧美国家的监管机构较早认可真实世界证据对于患者的获益。在罕见病领域，默沙东与辉瑞和礼来公司合作研发的BAVENCIO（avelumab）2017年获得FDA加速批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和尿路上皮癌;同年获得EMA的有条件批准，用于治疗默克尔细胞癌[6]。在肿瘤领域，2018年2月，罗氏以19亿美元收购了Flatiron Health，6月又以24亿美元收购了Foundation medicine，以推动真实世界数据在医药研发中的应用。罗氏的第二代ALK抑制剂阿雷替尼，通过Flatiron的数据库被用作对照组，用于模拟全球不同市场的标准疗法。在全球近20个国家的获批速度平均比传统流程快了近1年。
实际上，我国的药企也在进行了一些真实世界研究，但是由于政策法规的滞后，在注册性研究、监管层面仍需要进一步探索。以目前出台的试行指导原则而言，我国药审中心对于真实世界证据仍然较为谨慎，但是对于以注册为目的的临床试验，真实世界证据将纳入药审中心沟通交流的重要讨论因素，这也为未来药企尝试证实试验的科学性和合理性提供了机会。
3 上市后监管
上市后的许多安全性要求和承诺研究都依赖于观察性设计和方法。但是，在某些情况下，由于可行性（例如，测量和/或监控水平），优选或需要有关RCT安全性的证据。这些研究通常包括评估功效终点的次要目标。过去已经对实用的随机方法进行了比较安全性研究的测试，RWE的监管框架以及新技术和数据为进行简化的安全性和有效性研究创造了新的机会。例如可以借助医疗专业人员（如受过训练的护士），直接面向患者的方法（如可穿戴设备，患者报告的结局）或数据库（如注册表）等方法来捕获RWD长期结果，可能被认为是采用混合研究设计以提高临床效率的进一步拓展。当对批准前的研究药物进行长期研究时，尤其是当相关的安全性和有效性结果需要更长的随访时间时，这些创新方法也可能对提高效率和真实性具有一定作用。
随着新药研发企业逐步布局其分析能力之外，他们也可着眼于可二次利用的分析数据和模型，参与平台以及生态系统建设，使得公司内部集成多个数据集，使用它们来构建分析模型，然后将模型“工业化”以用于广泛的环境。随着技术产业链的发展与成熟，公司可以将模型嵌入用户友好的数字工具中，以供内部（研发，市场准入，医学科学联络人员等）和外部（医护专业人员，付款人，患者等）的各种利益相关者使用，进一步优化上市后监管。
4 结语
真实世界研究即在真实世界环境下收集与患者有关的数据（即真实世界数据，RWD），通过分析获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（即真实世界证据，RWE）。美国FDA将真实世界数据定义为从传统临床试验以外其他来源获取的数据，《21世纪治愈法案》定义真实世界证据为从RCT以外的其他来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据，并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，对确实有关联和及时的RWD以及将这些数据转换为有用的RWE是关键，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。美国FDA颁布的《真实世界处理计划框架》可指导开展新药审批决策真实世界研究;真实世界研究用于新药上市以后的有效性和安全性研究[7]，FDA明确认可真实世界证据在药物评审中的作用[8]，可辅助于医药产品监管决策[9]。
EMA一直通过科学建议程序，支持在药物研发领域中，针对具体用途的创新开发方法获得资质确认。通过监管机构与创新者之间的互动，确定新方法符合预期用途所需要开展的研究和活动。通过与卫生技术评估机构、支付方、患者权益组织、利益攸关方协作，在保证充分、透明的条件下，确保所有的相关信息都能经过科学审查和详细讨论[10]。
监管机构和其他主要利益相关者对RWE的进一步接受可能会提高新药开发的效率，同时技术也在不断革新，例如生成对抗网络，联合转移学习，时间序列建模和“少量射击”学习，将不断为研发产业提供更大的可能。可解释的AI方法使人类专家能够理解机器学习模型，从而提高了透明度和理解度，并促进了更广泛的采用。电子病历（EMR）、“组学”、传感器、可穿戴设备、社交媒体、商业客户记录以及患者报告的结果中的数据爆炸式增长都将为RWE提供持续性资源。大数据人工智能新药研发技术的准确率也将逐步提高[11]。这些都可能为新药研发产业带来范式转变。因此，监管机构、制药公司和RWE专家应尽早开展合作，促进数据的公开共享与整合，进而通过创新研究释放RWD的科学潜力，生成可靠的RWE设计，服务产业发展的需求，同时也积极解决实际运用中的科学性与其引发的相应伦理法律性问题。期待RWE与临床试验互补，协同进行临床研究和医药创新是伦理学的巨大进步[12]。
大数据时代真实世界研究具有外部真实性高、目标人群广泛、证据整体性强、获取证据高效等优势[13]。诚然，大数据时代下新药研发不同环节持续地产生海量的医药相关数据具有较大的潜在价值，然而如何运用大数据的技术使得低价值密度的数据真正产生价值，从真实世界数据到真实世界证据的演变是一个较为成熟的途径。随着监管机构对真实世界证据的逐步认可，未来其在新药研发产业的应用场景将得到进一步扩展，助力新药研发产业的发展。 参考文献
[1] Tormay，Peter.Big Data in Pharmaceutical R&D： Creating a Sustainable R&D Engine[J].Pharmaceutical Medicine，2015，29（2）：87.
[2] Durbin RM， Altshuler DL， Durbin RM， Abecasis GR， Bentley DR， Chakravarti A， et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing[J]. Nature， 2010，467：1061–1073.
[3] Torjesen I. Genomes of 100 000 people will be sequenced to create an open access research resource[J]. BMJ， 2013，347：f6690.
[4] Phillips B， Roberts C， Rudolph AE， et al. Switching statins： the impact on patient outcomes[J]. Br J Cardiol， 2007，14：280–285.
[5] 沈書行.大数据在生物医疗领域中的应用研究[J].创业理论研究与实践，2018（6）：97-99.
[6] Andre E B ， Reynolds R ， Caubel P ， et al.Trial designs using real-world data： The changing landscape of the regulatory approval process[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety， 2019.
[7] 戴亮，季光.基于FDA《真实世界证据计划框架》论析真实世界研究对中药新药研发的意义[J].中药新药与临床药理，2019，30（11）：1403-1408.
[8] 吴家睿.迈向精确医疗的重要举措：真实世界证据[J].医学与哲学，2017，38（5A）：1-4.
[9] 王雪，乌兰其其格，杨悦.美国应用真实世界证据辅助医药产品监管决策的研究[J].中国药事，2020，34（9）：1057-1062.
[10] 药明康德.EMA官员讨论：真实世界证据如何转化为可信证据？[EB/OL].（2019-11-28）[2020-11-16].https：//news.bioon.com/article/6747226.html
[11] 江经纬.人工智能与大数据助力靶向药物研发[J].中国卒中杂志，2020，15（3）：312.
[12] 关健.真实世界证据的医学伦理学价值和问题[J].医学与哲学（A），2017，38（10）：27-30.