论文部分内容阅读
【摘要】 目的：探討血浆D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义，为临床提供依据。方法：选取2014年3月-2016年2月茂名市人民医院收治的非小细胞肺癌患者50例作为观察组，另选取同时期于茂名市人民医院接受体检的健康成年人50例作为对照组进行随机对照研究，对观察组（化疗前48 h、化疗2个周期后14 d）及对照组血浆D-二聚体水平进行检测，对检测结果进行比较，并作统计学分析。结果：观察组化疗前后血浆D-二聚体水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，观察组病情改善39例，改善率为78.00%（39/50），血浆D-二聚体水平较化疗前明显降低，且明显低于非改善患者，差异均有统计学意义（P<0.05），非改善组化疗前后血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者中，Ⅲ（ⅢA、ⅢB）～Ⅳ期患者血浆D-二聚体水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者中，>70岁组血浆D-二聚体水平明显高于<70岁组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：对非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平进行检测，可有效评估患者放化疗效果，可为临床评估病情和制定进一步治疗方案提供依据。
【关键词】 血浆D-二聚体； 非小细胞肺癌； 临床意义
Clinical Significance of D-dimer in Non-small Cell Lung Cancer/CAI Wen-hui，WEI Kai，LIN Xiao-qiong.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：128-133
【Abstract】 Objective：To explore the clinical significance of plasma D-dimer in non-small cell lung cancer，and providing evidence for clinical treatment.Method：From March 2014 to February 2016 in Maoming City People’s Hospital 50 cases of patients with non-small cell lung cancer were selected as the observation group，the same period physical examination in Maoming City People’s Hospital of healthy adults 50 cases were selected as the control group.Plasma D-dimer levels of the observation group（48 h before treatment， 2 cycles of chemotherapy after 14 d） and the control group were detected，the detection results were compared and statistical analysis.Result：The levels of plasma D-dimer of the observation group were significantly higher than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After chemotherapy，in the observation group the condition improve were 39 cases，the improvement rate was 78.00%（39/50），the level of plasma D-dimer decreased significantly than that before chemotherapy，and was significantly lower than that in the improved group，the differences were statistically significant（P<0.05），before and after chemotherapy the level plasma D-dimer of non-improving group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.In the observation group，the levels of plasma D-dimer of Ⅲ（ⅢA，ⅢB）-Ⅳ stage was significantly higher than that of Ⅰ-Ⅱ stage，and the difference was statistically significant（P<0.05）.In the observation group，the levels of plasma D-dimer of >70 years old group was significantly higher than those of <70 years old group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The level of plasma D-dimer in patients with non-small cell lung cancer can be detected，which can effectively assess the effect of radiotherapy and chemotherapy，which can provide the basis for clinical evaluation of the disease and the development of further treatment. 【Key words】 Plasma D-dimer； Non-small cell lung cancer； Clinical significance
First-author’s address：Maoming People’s Hospital，Maoming 525000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.033
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，病死率极高，位居所有恶性肿瘤死亡人数的首位。随着人类工业化进程的加快，空气污染的加剧使肺癌的患病人数呈现逐年上升的趋势，严重威胁到全球居民的身体健康[1]。小细胞肺癌在所有肺癌中仅占20%左右，但预后最差，而非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌，是除小细胞肺癌以外的肺癌类型。文献[2]报道，约3/4以上的非小细胞肺癌患者于癌症中晚期时才发现病情，因此患者常因延误治疗而导致病情恶化，甚至死亡，且该病5年生存率极低，严重威胁到患者生命健康。相关研究结果表明，在老年群体中，肺癌患者的预后好坏与血浆D-二聚体水平呈负相关，即血浆D-二聚体水平越高，老年肺癌患者预后越差。为探讨血浆D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义，笔者对非小细胞肺癌患者的血浆D-二聚体水平进行检测，并以健康人作为对照组进行对比，取得了满意的结果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年3月-2016年2月茂名市人民医院收治的非小细胞肺癌患者50例作为观察组，其中男39例，女11例；肿瘤分型：腺癌23例，鳞癌18例，腺鳞癌9例；肿瘤分期：
Ⅰ期12例，Ⅱ期15例，ⅢA期8例，ⅢB期11例，
Ⅳ期4例；治疗方法：接受单纯化疗者12例，接受单纯放疗者21例，接受同步放化疗者17例；年龄39～87岁，平均（52.59±6.13）岁，其中<70岁18例，>70岁32例；病程1～8年，平均（5.38±1.52）年。另选取同时期于茂名市人民医院接受体检的健康成年人50例作为对照组进行随机对照研究，其中男40例，女10例；年龄37～85岁，平均（53.28±6.21）岁。两组患者性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①年龄35～90岁，既往无高血压、糖尿病、冠心病、乙肝、结核等病史；②诊断标准：参照中国抗癌协会肺癌专业委员会制定的《非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识》[3]中关于非小细胞肺癌的诊断标准，入院后均接受常规实验室检查及胸部CT、颅脑CT、腹部CT或B超检查等影像学检查，且均经病理组织活检确诊。（2）排除标准：①严重心、肺、肝、肾等重要脏器损害者；②治疗依从性差、药物耐受度差者；③备孕阶段和孕期妇女；④过敏体质及有药物过敏患者；⑤经临床诊断为小细胞肺癌的患者；⑥治疗前1个月内曾接受手术治疗或抗凝药物治疗、凝血功能异常者；⑦治疗前14 d内曾接受放化疗者；⑧重度感染者；⑨未签署知情同意书者。此次研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均自愿参与研究并签署知情同意书。
1.3 方法 选取若干名专业护理人员，于晨间（7∶00～9∶00）抽取患者静脉血约5 mL，置于真空采血管（品牌：君诺；规格：12×75 mm；抗凝添加劑：3.8%枸橼酸钠；生产企业：山东省成武县医用制品厂）中密封保存，做好标记，并于30 min内送至实验室等待检测。实验室检测血浆D-二聚体水平采用免疫比浊法，采用3000 r/min的转速对血液标本进行5 min离心，将血浆分离后进行检测，检测仪器采用法国进口的全自动血凝仪（品牌：思塔高STAGO；型号：STA Compact Max；生产企业：法国STAGO公司），使用原装配套试剂盒（品牌：STAGO；生产企业：法国STAGO公司），严格按照仪器及试剂盒使用说明书进行操作。
1.4 观察指标 观察组不同化疗效果的血浆D-二聚体水平与对照组比较情况；观察组各临床分期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）血浆D-二聚体水平；观察组各年龄段（<70岁、>70岁）血浆D-二聚体水平。
1.5 评价标准
1.5.1 血浆D-二聚体水平正常值范围 血浆D-二聚体水平正常值范围：<1.5 μg/mL[4]。
1.5.2 疗效评定标准 参考《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[5]中关于实体瘤的疗效评价标准：（1）治愈：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短轴值必须<10 mm；（2）缓
减：以临界半径的总和为参照，所有目标病灶半径的总和至少<30%；（3）恶化：以所研究（目标病灶半径）的总和最小值为参照（包括最小值等于临界值的情况），所有目标病灶半径的总和至少增加20%，另外半径总和增加的绝对值还必须>5 mm（注：出现新的病灶也可认为是恶化）；（4）稳定：以所研究（目标病灶半径）的总和最小值为参照，既达不到缓减标准、也达不到恶化标准者。改善=治愈+缓减，非改善=稳定+恶化。
1.6 统计学处理 本次研究所有结果数据均由两名实验员交叉记录并校验，采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组不同化疗效果的血浆D-二聚体水平与对照组比较 观察组化疗前后血浆D-二聚体水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，观察组病情改善39例，改善率为78.00%（39/50），血浆D-二聚体水平较化疗前明显降低，且明显低于非改善组，差异有统计学意义（P<0.05），非改善组化疗前后血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。 与对照组比较，ta1=24.3397，Pa1=0.0000<0.05；与对照组比较，ta2=34.8227，Pa2=0.0000<0.05；与化疗前非改善组比较，tb1=0.3139，Pb1=0.7550>0.05；与对照组比较，ta3=26.0608，Pa3=0.0000<0.05；与对照组比较，ta4=31.5326，Pa4=0.0000<0.05；与化疗前非改善组比较，tb2=2.1171，Pb2=0.0395<0.05
2.2 观察组各临床分期血浆D-二聚体水平比较 观察组患者中，Ⅲ（ⅢA、ⅢB）～Ⅳ期患者血浆D-二聚体水平为（1.47±0.31）μg/mL，明显高于Ⅰ～Ⅱ期的（1.30±0.25）μg/mL，差异有统计学意义（t=2.1465，P=0.0369<0.05）。
2.3 观察组各年龄段患者血浆D-二聚体水平比较 观察组患者中，>70岁组血浆D-二聚体水平为（1.48±0.29） μg/mL，明显高于<70岁组的（1.31±0.23）μg/mL，差异有统计学意义（t=2.1348，P=0.0379<0.05）。
3 讨论
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，在男性和女性所有恶性肿瘤发病率中分别居于第1位和第2～3位。其发病率近50年来长期居高不下，且近年来呈现明显上升趋势，对患者生命安全构成严重威胁[6-7]。肺癌的发病原因在临床上至今尚未明确，但生活、职业环境中致癌物质的接触、雾霾天气、长期大量吸烟、生活压力增大、接触电离辐射、家庭遗传等危险因素均可诱发肺部慢性病变，从而导致肺癌。据相关资料统计，常年大量吸烟者，尤其是多年吸烟超过40支/d的人群，其肺癌发病率可高达正常无吸烟嗜好人群的10倍左右。而从肺癌流行的地区来看，由于城市工业化进程的飞速发展，城市居民肺癌的发病率远高于农村偏远地区。除此之外，文献[8-9]报道，既往患肺部慢性感染的患者肺癌的发病率也较正常人明显增高。据统计，直至2026年，我国肺癌新发病例预计将远超过106例，肺癌的防治已成为全球医学界高度重视的研究课题之一[10]。
恶性肿瘤常见的生物学进程包括大规模增殖、浸润、转移、扩散、恶化，甚至死亡，非小细胞肺癌的病情恶化程度与多种因素有关[11]。大量研究结果显示，患者机体内凝血化验指标均提示异常，其中尤以纤维蛋白酶和D-二聚体水平异常为主要特征[12-15]。从肿瘤分期特征来看，非小细胞肺癌Ⅳ期患者体内的血浆D-二聚体水平明显高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，表明肿瘤分期程度越高，恶化程度越明显，预后越差，而血浆D-二聚体水平越高[16]。为探讨血浆D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义，选取2014年3月-2016年2月茂名市人民医院收治的非小细胞肺癌患者50例作为观察组，另选取同时期于茂名市人民医院接受体检的健康成年人50例作为对照组进行随机对照研究。本研究结果显示，观察组患者中，Ⅲ（ⅢA、ⅢB）～Ⅳ期患者血浆
D-二聚体水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05），与以上研究结果基本一致。由此可见，血浆D-二聚体水平可作为评估肿瘤恶化程度和临床分期及预后的参考指标，在非小细胞肺癌患者治疗过程中，通过对血浆D-二聚体水平进行检测，可为临床诊治该病，制定进一步的治疗及护理方案提供可靠依据。
纤溶系统、凝血、抗凝的改变导致机体内血液黏稠度上升，机体呈現出高凝状态，是肿瘤患者的常见改变，同时也是肺癌患者机体内最常见的改变之一[17]。据国内外相关研究证实，机体高凝状态是肺血栓、下肢深静脉血栓栓塞等血栓、栓塞性疾病的常见诱发因素[18-20]。据报道，恶性肿瘤常因双下肢深静脉血栓栓塞症、肺血栓栓塞症等严重并发症而导致死亡，位于癌症患者所有并发症死因的第1位。而恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症的主要机制有：（1）各类炎性因子、促凝物质、血细胞（红细胞、白细胞、血小板）数量异常等因素共同作用导致的机体血液高凝状态；（2）血小板不断大量激活并逐渐附集在内皮细胞表面，从而导致血管内皮受损；（3）肿瘤占位所致血管受压导致涡流产生、血黏度升高所致血流变慢等血液流变性质的异常改变。而血浆D-二聚体作为凝血、纤溶系统的主要指标之一，可为机体高凝状态及纤溶亢进提供特异性提示，在肿瘤细胞扩撒、转移的活跃期，常伴有血浆D-二聚体水平明显增高。因此临床常将血浆D-二聚体作为机体高凝状态及纤溶亢进的分子标志物用于评估肿瘤细胞的扩散及转移情况，以为临床评估病情发展及癌症预后提供参考依据。小细胞肺癌是肺癌中一种特殊的病理类型，分化程度低，恶性程度极高，预后差，易复发，发病率占全部肺癌的1/5。非小细胞肺癌是肺癌的另一种类型，即非小细胞型肺癌，是指包括腺癌、鳞癌、大细胞癌在内的常见肺部恶性肿瘤，其发病率在所有肺癌类型中占80%左右，其肿瘤细胞转移扩散速度较小细胞肺癌晚而慢，肿瘤细胞的生长繁殖水平较小细胞肺癌弱，恶性程度远不及小细胞肺癌，临床上常采用单纯放、化疗或同步放化疗治疗，效果较好[21-22]。而本文研究结果显示，观察组化疗前后血浆D-二聚体水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，观察组病情改善39例，改善率为78.00%（39/50），血浆D-二聚体水平较化疗前明显降低，且明显低于非改善组，差异均有统计学意义（P<0.05），非改善组化疗前后血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明化疗可有效改善患者病情，降低患者血浆D-二聚体水平，但与正常人相比，仍处在高水平，以上研究结果相近。相关研究报道，正常人机体由于并不处在高凝状态，体内并未出现继发性纤溶亢进以及凝血酶原大量激活，因此血浆D-二聚体水平极低[23]。因血浆D-二聚体水平正常值范围：<1.5 μg/mL，而本研究对照组均为正常健康人群，血浆D-二聚体平均水平在（0.34±0.12）μg/mL，与其相符。而对非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平进行检测，可有效评估患者放化疗效果，为临床评估病情和制定进一步治疗方案提供依据。 當机体内凝血发生时，凝血酶原被激活，纤维蛋白在凝血酶的作用下转化为交联纤维蛋白，而激活的纤溶系统使得交联蛋白被降解形成大量不同的碎片，而D-二聚体则为与γ链相连的2个小片段，每个片段的体积极小，且均为含D片段。血浆D-二聚体则可作为一种反映机体内凝血发生的特异性标志物，对于肿瘤的转移及扩散评估具有重要意义[24]。据文献[25]报道，高龄是诱发非小细胞肺癌患者机体高凝状态及纤溶亢进的重要危险因素，而本文观察组患者中，>70岁组血浆D-二聚体水平明显高于<70岁组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此可推测，高龄患者体内血浆D-二聚体水平明显增高，可能与年龄增大，患者高凝状态及纤溶亢进程度增加有关。
综上所述，对非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平进行检测，可有效评估患者放化疗效果，可为临床评估病情和制定进一步治疗方案提供依据，值得临床推广应用。
参考文献
[1] Wang W，Wang H，Wang C M，et al.Treatment with Huisheng oral solution inhibits the development of pulmonary thromboembolism and metastasis in mice with Lewis lung carcinoma[J].Oncology Letters，2014，7（1）：87-94.
[2]覃乃辉，周达利，秦立，等.肺癌患者血浆纤维蛋白原、
D-二聚体及抗凝血酶Ⅲ水平的变化及临床意义[J].广西医学，2014，26（3）：326-328.
[3]中国抗癌协会肺癌专业委员会.非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识[J].循证医学，2013，13（2）：65-69.
[4] Sakurai M，Satoh T，Matsumoto K，et al.High pretreatment plasma D-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with ovarian cancer independently of venous thromboembolism and tumor extension[J].Int J Gynecol Cancer，2015，25（4）：593-598.
[5]杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST[J].循证医学，2004，4（2）：85-90，111.
[6] Zhou Y X，Yang Z M，Feng J，et al.High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer：A meta-analysis[J].Tumour Biol，2013，34（6）：3701-3704.
[7]温泳涛，赵一菊，王兆邦，等.靶向治疗对早期非小细胞肺癌的生存质量的队列研究[J].中国医学创新，2016，13（16）：9-12.
[8]杨金山，魏永兵，侯超等.CT/MRI诊断影像融合对非小细胞肺癌脑转移瘤靶区及三维适形治疗影响[J].中国医学创新，2014，11（29）：22-24.
[9]陈育标.三维适形放疗应用于非小细胞肺癌的临床效果分析[J].中国医学创新，2016，13（15）：29-31，32.
[10]陈耐华.非小细胞肺癌预后影响因素与靶向治疗药的疗效评估[J].中国医学创新，2016，13（1）：21-24.
[11]张平平，孙军伟，卢久琴，等.非小细胞肺癌患者的基线D-二聚体水平与预后的关系[J].中华肿瘤杂志，2013，35（10）：747-750.
[12]谢世超.晚期肺癌患者D-二聚体水平及其临床意义[J].临床肺科杂志，2016，21（4）：632-634.
[13]申旺，凌寿坚，叶丽燕，等.血浆 D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义[J].检验医学，2015，15（4）：318-320.
[14] Zhang P P，Sun J W，Wang X Y，et al.Preoperative plasma D-dimer levels predict survival in patients with operable non-small cell lung cancer independently of venous thromboembolism[J].Eur J Surg Oncol，2013，39（9）：951-956.
[15] Fukumoto K，Taniguchi T，Usami N，et al.The preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J].Surgery Today，2015，45（1）：63-67.
[16] Ge L P，Li J，Bao Q L，et al.Prognostic and predictive value of plasma D-dimer in advanced non-small cell lung cancer patients undergoing first-line chemotherapy[J].Clinical and Translational Oncology，2015，17（1）：57-64. [17] Jiang H G，Li J，Shi S B，et al.Value of fibrinogen and D-dimer in predicting recurrence and metastasis after radical surgery for non- small cell lung cancer[J].Medical Oncology，2014，31（7）：32-35.
[18]汪江.235例非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平测定及临床意义[J].中国药业，2013，22（21）：82-83.
[19]郑秋青，毛伟敏，谢发君等.血浆D-二聚体水平与晚期非小细胞肺癌患者临床预后相关性研究[J].分子诊断与治疗杂志，2014，34（6）：384-387.
[20] Wu G，Li H，Ji Z，et al.Inhibition of autophagy by autophagic inhibitors enhances apoptosis induced by bortezomib in non-small cell lung cancer cells[J].Biotechnology Letters，2014，36（6）：1171-1178.
[21] Li F，Zhang Y，Xu M，et al.Geometrical differences in gross target volumes between 3DCT and 4DCT imaging in radiotherapy for non-small-cell lung cancer[J].Journal of Radiation Research，2013，54（5）：950-956.
[22]孙勇，丁湘彧，张宝秋等.肺癌和肺结核患者血浆中
D-二聚体检测的临床意义[J].国际检验医学杂志，2015，19（15）：2129-2130.
[23] Yu H，Zou Y，Jiang L，et al.Induction of apoptosis in non-small cell lung cancer by downregulation of MDM2 using pH-responsive PMPC-b-PDPA/siRNA complex nanoparticles[J].Biomaterials，2013，34（11）：2738-2747.
[24] Wu M，Xu Y，Fitch W L，et al.Liquid chromatography/mass spectrometry methods for measuring dipeptide abundance in non-small-cell lung cancer[J].Rapid Commun Mass Spectrom，2013，27（18）：2091-2098.
[25] Duan W，Xu Y，Dong Y J，et al.Ectopic expression of miR-34a enhances radiosensitivity of non-small cell lung cancer cells， partly by suppressing the LyGDI signaling pathway[J].J Radiat Res，2013，54（4）：611-619.
（收稿日期：2016-09-19） （本文編辑：程旭然）
【关键词】 血浆D-二聚体； 非小细胞肺癌； 临床意义
Clinical Significance of D-dimer in Non-small Cell Lung Cancer/CAI Wen-hui，WEI Kai，LIN Xiao-qiong.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：128-133
【Abstract】 Objective：To explore the clinical significance of plasma D-dimer in non-small cell lung cancer，and providing evidence for clinical treatment.Method：From March 2014 to February 2016 in Maoming City People’s Hospital 50 cases of patients with non-small cell lung cancer were selected as the observation group，the same period physical examination in Maoming City People’s Hospital of healthy adults 50 cases were selected as the control group.Plasma D-dimer levels of the observation group（48 h before treatment， 2 cycles of chemotherapy after 14 d） and the control group were detected，the detection results were compared and statistical analysis.Result：The levels of plasma D-dimer of the observation group were significantly higher than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After chemotherapy，in the observation group the condition improve were 39 cases，the improvement rate was 78.00%（39/50），the level of plasma D-dimer decreased significantly than that before chemotherapy，and was significantly lower than that in the improved group，the differences were statistically significant（P<0.05），before and after chemotherapy the level plasma D-dimer of non-improving group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.In the observation group，the levels of plasma D-dimer of Ⅲ（ⅢA，ⅢB）-Ⅳ stage was significantly higher than that of Ⅰ-Ⅱ stage，and the difference was statistically significant（P<0.05）.In the observation group，the levels of plasma D-dimer of >70 years old group was significantly higher than those of <70 years old group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The level of plasma D-dimer in patients with non-small cell lung cancer can be detected，which can effectively assess the effect of radiotherapy and chemotherapy，which can provide the basis for clinical evaluation of the disease and the development of further treatment. 【Key words】 Plasma D-dimer； Non-small cell lung cancer； Clinical significance
First-author’s address：Maoming People’s Hospital，Maoming 525000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.033
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，病死率极高，位居所有恶性肿瘤死亡人数的首位。随着人类工业化进程的加快，空气污染的加剧使肺癌的患病人数呈现逐年上升的趋势，严重威胁到全球居民的身体健康[1]。小细胞肺癌在所有肺癌中仅占20%左右，但预后最差，而非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌，是除小细胞肺癌以外的肺癌类型。文献[2]报道，约3/4以上的非小细胞肺癌患者于癌症中晚期时才发现病情，因此患者常因延误治疗而导致病情恶化，甚至死亡，且该病5年生存率极低，严重威胁到患者生命健康。相关研究结果表明，在老年群体中，肺癌患者的预后好坏与血浆D-二聚体水平呈负相关，即血浆D-二聚体水平越高，老年肺癌患者预后越差。为探讨血浆D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义，笔者对非小细胞肺癌患者的血浆D-二聚体水平进行检测，并以健康人作为对照组进行对比，取得了满意的结果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年3月-2016年2月茂名市人民医院收治的非小细胞肺癌患者50例作为观察组，其中男39例，女11例；肿瘤分型：腺癌23例，鳞癌18例，腺鳞癌9例；肿瘤分期：
Ⅰ期12例，Ⅱ期15例，ⅢA期8例，ⅢB期11例，
Ⅳ期4例；治疗方法：接受单纯化疗者12例，接受单纯放疗者21例，接受同步放化疗者17例；年龄39～87岁，平均（52.59±6.13）岁，其中<70岁18例，>70岁32例；病程1～8年，平均（5.38±1.52）年。另选取同时期于茂名市人民医院接受体检的健康成年人50例作为对照组进行随机对照研究，其中男40例，女10例；年龄37～85岁，平均（53.28±6.21）岁。两组患者性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①年龄35～90岁，既往无高血压、糖尿病、冠心病、乙肝、结核等病史；②诊断标准：参照中国抗癌协会肺癌专业委员会制定的《非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识》[3]中关于非小细胞肺癌的诊断标准，入院后均接受常规实验室检查及胸部CT、颅脑CT、腹部CT或B超检查等影像学检查，且均经病理组织活检确诊。（2）排除标准：①严重心、肺、肝、肾等重要脏器损害者；②治疗依从性差、药物耐受度差者；③备孕阶段和孕期妇女；④过敏体质及有药物过敏患者；⑤经临床诊断为小细胞肺癌的患者；⑥治疗前1个月内曾接受手术治疗或抗凝药物治疗、凝血功能异常者；⑦治疗前14 d内曾接受放化疗者；⑧重度感染者；⑨未签署知情同意书者。此次研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均自愿参与研究并签署知情同意书。
1.3 方法 选取若干名专业护理人员，于晨间（7∶00～9∶00）抽取患者静脉血约5 mL，置于真空采血管（品牌：君诺；规格：12×75 mm；抗凝添加劑：3.8%枸橼酸钠；生产企业：山东省成武县医用制品厂）中密封保存，做好标记，并于30 min内送至实验室等待检测。实验室检测血浆D-二聚体水平采用免疫比浊法，采用3000 r/min的转速对血液标本进行5 min离心，将血浆分离后进行检测，检测仪器采用法国进口的全自动血凝仪（品牌：思塔高STAGO；型号：STA Compact Max；生产企业：法国STAGO公司），使用原装配套试剂盒（品牌：STAGO；生产企业：法国STAGO公司），严格按照仪器及试剂盒使用说明书进行操作。
1.4 观察指标 观察组不同化疗效果的血浆D-二聚体水平与对照组比较情况；观察组各临床分期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）血浆D-二聚体水平；观察组各年龄段（<70岁、>70岁）血浆D-二聚体水平。
1.5 评价标准
1.5.1 血浆D-二聚体水平正常值范围 血浆D-二聚体水平正常值范围：<1.5 μg/mL[4]。
1.5.2 疗效评定标准 参考《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[5]中关于实体瘤的疗效评价标准：（1）治愈：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短轴值必须<10 mm；（2）缓
减：以临界半径的总和为参照，所有目标病灶半径的总和至少<30%；（3）恶化：以所研究（目标病灶半径）的总和最小值为参照（包括最小值等于临界值的情况），所有目标病灶半径的总和至少增加20%，另外半径总和增加的绝对值还必须>5 mm（注：出现新的病灶也可认为是恶化）；（4）稳定：以所研究（目标病灶半径）的总和最小值为参照，既达不到缓减标准、也达不到恶化标准者。改善=治愈+缓减，非改善=稳定+恶化。
1.6 统计学处理 本次研究所有结果数据均由两名实验员交叉记录并校验，采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组不同化疗效果的血浆D-二聚体水平与对照组比较 观察组化疗前后血浆D-二聚体水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，观察组病情改善39例，改善率为78.00%（39/50），血浆D-二聚体水平较化疗前明显降低，且明显低于非改善组，差异有统计学意义（P<0.05），非改善组化疗前后血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。 与对照组比较，ta1=24.3397，Pa1=0.0000<0.05；与对照组比较，ta2=34.8227，Pa2=0.0000<0.05；与化疗前非改善组比较，tb1=0.3139，Pb1=0.7550>0.05；与对照组比较，ta3=26.0608，Pa3=0.0000<0.05；与对照组比较，ta4=31.5326，Pa4=0.0000<0.05；与化疗前非改善组比较，tb2=2.1171，Pb2=0.0395<0.05
2.2 观察组各临床分期血浆D-二聚体水平比较 观察组患者中，Ⅲ（ⅢA、ⅢB）～Ⅳ期患者血浆D-二聚体水平为（1.47±0.31）μg/mL，明显高于Ⅰ～Ⅱ期的（1.30±0.25）μg/mL，差异有统计学意义（t=2.1465，P=0.0369<0.05）。
2.3 观察组各年龄段患者血浆D-二聚体水平比较 观察组患者中，>70岁组血浆D-二聚体水平为（1.48±0.29） μg/mL，明显高于<70岁组的（1.31±0.23）μg/mL，差异有统计学意义（t=2.1348，P=0.0379<0.05）。
3 讨论
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，在男性和女性所有恶性肿瘤发病率中分别居于第1位和第2～3位。其发病率近50年来长期居高不下，且近年来呈现明显上升趋势，对患者生命安全构成严重威胁[6-7]。肺癌的发病原因在临床上至今尚未明确，但生活、职业环境中致癌物质的接触、雾霾天气、长期大量吸烟、生活压力增大、接触电离辐射、家庭遗传等危险因素均可诱发肺部慢性病变，从而导致肺癌。据相关资料统计，常年大量吸烟者，尤其是多年吸烟超过40支/d的人群，其肺癌发病率可高达正常无吸烟嗜好人群的10倍左右。而从肺癌流行的地区来看，由于城市工业化进程的飞速发展，城市居民肺癌的发病率远高于农村偏远地区。除此之外，文献[8-9]报道，既往患肺部慢性感染的患者肺癌的发病率也较正常人明显增高。据统计，直至2026年，我国肺癌新发病例预计将远超过106例，肺癌的防治已成为全球医学界高度重视的研究课题之一[10]。
恶性肿瘤常见的生物学进程包括大规模增殖、浸润、转移、扩散、恶化，甚至死亡，非小细胞肺癌的病情恶化程度与多种因素有关[11]。大量研究结果显示，患者机体内凝血化验指标均提示异常，其中尤以纤维蛋白酶和D-二聚体水平异常为主要特征[12-15]。从肿瘤分期特征来看，非小细胞肺癌Ⅳ期患者体内的血浆D-二聚体水平明显高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，表明肿瘤分期程度越高，恶化程度越明显，预后越差，而血浆D-二聚体水平越高[16]。为探讨血浆D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义，选取2014年3月-2016年2月茂名市人民医院收治的非小细胞肺癌患者50例作为观察组，另选取同时期于茂名市人民医院接受体检的健康成年人50例作为对照组进行随机对照研究。本研究结果显示，观察组患者中，Ⅲ（ⅢA、ⅢB）～Ⅳ期患者血浆
D-二聚体水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05），与以上研究结果基本一致。由此可见，血浆D-二聚体水平可作为评估肿瘤恶化程度和临床分期及预后的参考指标，在非小细胞肺癌患者治疗过程中，通过对血浆D-二聚体水平进行检测，可为临床诊治该病，制定进一步的治疗及护理方案提供可靠依据。
纤溶系统、凝血、抗凝的改变导致机体内血液黏稠度上升，机体呈現出高凝状态，是肿瘤患者的常见改变，同时也是肺癌患者机体内最常见的改变之一[17]。据国内外相关研究证实，机体高凝状态是肺血栓、下肢深静脉血栓栓塞等血栓、栓塞性疾病的常见诱发因素[18-20]。据报道，恶性肿瘤常因双下肢深静脉血栓栓塞症、肺血栓栓塞症等严重并发症而导致死亡，位于癌症患者所有并发症死因的第1位。而恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症的主要机制有：（1）各类炎性因子、促凝物质、血细胞（红细胞、白细胞、血小板）数量异常等因素共同作用导致的机体血液高凝状态；（2）血小板不断大量激活并逐渐附集在内皮细胞表面，从而导致血管内皮受损；（3）肿瘤占位所致血管受压导致涡流产生、血黏度升高所致血流变慢等血液流变性质的异常改变。而血浆D-二聚体作为凝血、纤溶系统的主要指标之一，可为机体高凝状态及纤溶亢进提供特异性提示，在肿瘤细胞扩撒、转移的活跃期，常伴有血浆D-二聚体水平明显增高。因此临床常将血浆D-二聚体作为机体高凝状态及纤溶亢进的分子标志物用于评估肿瘤细胞的扩散及转移情况，以为临床评估病情发展及癌症预后提供参考依据。小细胞肺癌是肺癌中一种特殊的病理类型，分化程度低，恶性程度极高，预后差，易复发，发病率占全部肺癌的1/5。非小细胞肺癌是肺癌的另一种类型，即非小细胞型肺癌，是指包括腺癌、鳞癌、大细胞癌在内的常见肺部恶性肿瘤，其发病率在所有肺癌类型中占80%左右，其肿瘤细胞转移扩散速度较小细胞肺癌晚而慢，肿瘤细胞的生长繁殖水平较小细胞肺癌弱，恶性程度远不及小细胞肺癌，临床上常采用单纯放、化疗或同步放化疗治疗，效果较好[21-22]。而本文研究结果显示，观察组化疗前后血浆D-二聚体水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，观察组病情改善39例，改善率为78.00%（39/50），血浆D-二聚体水平较化疗前明显降低，且明显低于非改善组，差异均有统计学意义（P<0.05），非改善组化疗前后血浆D-二聚体水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明化疗可有效改善患者病情，降低患者血浆D-二聚体水平，但与正常人相比，仍处在高水平，以上研究结果相近。相关研究报道，正常人机体由于并不处在高凝状态，体内并未出现继发性纤溶亢进以及凝血酶原大量激活，因此血浆D-二聚体水平极低[23]。因血浆D-二聚体水平正常值范围：<1.5 μg/mL，而本研究对照组均为正常健康人群，血浆D-二聚体平均水平在（0.34±0.12）μg/mL，与其相符。而对非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平进行检测，可有效评估患者放化疗效果，为临床评估病情和制定进一步治疗方案提供依据。 當机体内凝血发生时，凝血酶原被激活，纤维蛋白在凝血酶的作用下转化为交联纤维蛋白，而激活的纤溶系统使得交联蛋白被降解形成大量不同的碎片，而D-二聚体则为与γ链相连的2个小片段，每个片段的体积极小，且均为含D片段。血浆D-二聚体则可作为一种反映机体内凝血发生的特异性标志物，对于肿瘤的转移及扩散评估具有重要意义[24]。据文献[25]报道，高龄是诱发非小细胞肺癌患者机体高凝状态及纤溶亢进的重要危险因素，而本文观察组患者中，>70岁组血浆D-二聚体水平明显高于<70岁组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此可推测，高龄患者体内血浆D-二聚体水平明显增高，可能与年龄增大，患者高凝状态及纤溶亢进程度增加有关。
综上所述，对非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平进行检测，可有效评估患者放化疗效果，可为临床评估病情和制定进一步治疗方案提供依据，值得临床推广应用。
参考文献
[1] Wang W，Wang H，Wang C M，et al.Treatment with Huisheng oral solution inhibits the development of pulmonary thromboembolism and metastasis in mice with Lewis lung carcinoma[J].Oncology Letters，2014，7（1）：87-94.
[2]覃乃辉，周达利，秦立，等.肺癌患者血浆纤维蛋白原、
D-二聚体及抗凝血酶Ⅲ水平的变化及临床意义[J].广西医学，2014，26（3）：326-328.
[3]中国抗癌协会肺癌专业委员会.非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识[J].循证医学，2013，13（2）：65-69.
[4] Sakurai M，Satoh T，Matsumoto K，et al.High pretreatment plasma D-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with ovarian cancer independently of venous thromboembolism and tumor extension[J].Int J Gynecol Cancer，2015，25（4）：593-598.
[5]杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST[J].循证医学，2004，4（2）：85-90，111.
[6] Zhou Y X，Yang Z M，Feng J，et al.High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer：A meta-analysis[J].Tumour Biol，2013，34（6）：3701-3704.
[7]温泳涛，赵一菊，王兆邦，等.靶向治疗对早期非小细胞肺癌的生存质量的队列研究[J].中国医学创新，2016，13（16）：9-12.
[8]杨金山，魏永兵，侯超等.CT/MRI诊断影像融合对非小细胞肺癌脑转移瘤靶区及三维适形治疗影响[J].中国医学创新，2014，11（29）：22-24.
[9]陈育标.三维适形放疗应用于非小细胞肺癌的临床效果分析[J].中国医学创新，2016，13（15）：29-31，32.
[10]陈耐华.非小细胞肺癌预后影响因素与靶向治疗药的疗效评估[J].中国医学创新，2016，13（1）：21-24.
[11]张平平，孙军伟，卢久琴，等.非小细胞肺癌患者的基线D-二聚体水平与预后的关系[J].中华肿瘤杂志，2013，35（10）：747-750.
[12]谢世超.晚期肺癌患者D-二聚体水平及其临床意义[J].临床肺科杂志，2016，21（4）：632-634.
[13]申旺，凌寿坚，叶丽燕，等.血浆 D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义[J].检验医学，2015，15（4）：318-320.
[14] Zhang P P，Sun J W，Wang X Y，et al.Preoperative plasma D-dimer levels predict survival in patients with operable non-small cell lung cancer independently of venous thromboembolism[J].Eur J Surg Oncol，2013，39（9）：951-956.
[15] Fukumoto K，Taniguchi T，Usami N，et al.The preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J].Surgery Today，2015，45（1）：63-67.
[16] Ge L P，Li J，Bao Q L，et al.Prognostic and predictive value of plasma D-dimer in advanced non-small cell lung cancer patients undergoing first-line chemotherapy[J].Clinical and Translational Oncology，2015，17（1）：57-64. [17] Jiang H G，Li J，Shi S B，et al.Value of fibrinogen and D-dimer in predicting recurrence and metastasis after radical surgery for non- small cell lung cancer[J].Medical Oncology，2014，31（7）：32-35.
[18]汪江.235例非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平测定及临床意义[J].中国药业，2013，22（21）：82-83.
[19]郑秋青，毛伟敏，谢发君等.血浆D-二聚体水平与晚期非小细胞肺癌患者临床预后相关性研究[J].分子诊断与治疗杂志，2014，34（6）：384-387.
[20] Wu G，Li H，Ji Z，et al.Inhibition of autophagy by autophagic inhibitors enhances apoptosis induced by bortezomib in non-small cell lung cancer cells[J].Biotechnology Letters，2014，36（6）：1171-1178.
[21] Li F，Zhang Y，Xu M，et al.Geometrical differences in gross target volumes between 3DCT and 4DCT imaging in radiotherapy for non-small-cell lung cancer[J].Journal of Radiation Research，2013，54（5）：950-956.
[22]孙勇，丁湘彧，张宝秋等.肺癌和肺结核患者血浆中
D-二聚体检测的临床意义[J].国际检验医学杂志，2015，19（15）：2129-2130.
[23] Yu H，Zou Y，Jiang L，et al.Induction of apoptosis in non-small cell lung cancer by downregulation of MDM2 using pH-responsive PMPC-b-PDPA/siRNA complex nanoparticles[J].Biomaterials，2013，34（11）：2738-2747.
[24] Wu M，Xu Y，Fitch W L，et al.Liquid chromatography/mass spectrometry methods for measuring dipeptide abundance in non-small-cell lung cancer[J].Rapid Commun Mass Spectrom，2013，27（18）：2091-2098.
[25] Duan W，Xu Y，Dong Y J，et al.Ectopic expression of miR-34a enhances radiosensitivity of non-small cell lung cancer cells， partly by suppressing the LyGDI signaling pathway[J].J Radiat Res，2013，54（4）：611-619.
（收稿日期：2016-09-19） （本文編辑：程旭然）