【摘 要】
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目的 探讨mi R-34a-sirt1-NRF2信号通路对阿霉素心脏损伤的影响。方法 构建阿霉素心脏损伤C57BL/6小鼠模型，构建模型前转染mi R-34a调控小鼠体内mi R-34a的水平。比较各组小鼠sirt1、NRF2蛋白表达水平，检测各组小鼠心脏血流动力学指标(+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVEF、FS)水平。随后处死小鼠，检测外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平
【机 构】
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中国人民解放军总医院第一医学中心病理科
【基金项目】
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北京市自然科学基金（7214255）；
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目的 探讨mi R-34a-sirt1-NRF2信号通路对阿霉素心脏损伤的影响。方法 构建阿霉素心脏损伤C57BL/6小鼠模型，构建模型前转染mi R-34a调控小鼠体内mi R-34a的水平。比较各组小鼠sirt1、NRF2蛋白表达水平，检测各组小鼠心脏血流动力学指标(+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVEF、FS)水平。随后处死小鼠，检测外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平以及血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA、SOD水平。生物信息学预测mi R-34a的靶基因并用双荧光素酶报告基因进一步验证，检测心肌细胞（H9C2）mi R-34a过表达或沉默sirt1表达时凋亡蛋白（Bax、Bcl-2）及sirt1、NRF2蛋白的水平。结果 相较于正常对照小鼠，阿霉素干预的小鼠CD8+、血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA水平显著上升，而CD4+、CD4+/CD8+、sirt1、NRF2蛋白、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVEF、FS水平以及心肌组织SOD水平显著下降（P＜0.05）。小鼠体内mi R-34a水平过高可抑制sirt1、NRF2蛋白、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVEF、FS水平以及心肌组织SOD表达，促进血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA表达。小鼠体内mi R-34a水平过低可促进sirt1、NRF2蛋白、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVEF、FS水平以及心肌组织SOD表达，抑制血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA表达（P＜0.05）。双荧光素酶结果显示，mi R-34a可直接靶向作用于sirt1基因，且mi R-34a结合在sirt1的3’UTR区。H9C2细胞mi R-34a过表达或沉默sirt1均可抑制Bcl-2、sirt1及NRF2蛋白表达，促进Bax蛋白的表达（P＜0.05）。结论 mi R-34a可能通过sirt1-NRF2信号通路介导阿霉素所致的心脏损伤过程并导致免疫功能异常。
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