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[摘要] 目的 探讨急性淋巴细胞白血病成人患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗的疗效及安全性。方法 回顾性分析2006年10月~2011年5月笔者所在科室收治的55例急性淋巴细胞白血病患者的临床资料，对全部患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗。 结果 42例完全缓解，7例部分缓解，3例未缓解，3例死亡。33例出现胃肠道不良反应，26例感染，22例黏膜炎，21例肝功能损害，8例心脏毒性，患者造血功能均受到不同程度的抑制。随访36个月，30例死亡，20例于CR状态下维持生存，5例复发患者正予治疗。 结论 对急性淋巴细胞白血病成人患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗，效果显著，方案可行，但对患者骨髓抑制较为明显，需加强支持治疗。
[关键词] Hyper-CVAD；ALL；疗效
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）22-65-01
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）成人患者其早期的治疗缓解率可以达到80%以上[1]，但预后大多较差，而目前也尚不具备标准化的治疗方案[2]。本研究回顾性分析55例ALL成人患者的临床资料，对全部患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
笔者所在医院2006年10月~2011年5月收治的55例ALL成人患者，其中22例系L1型，28例系L2型，5例系L3型。全部患者均依据FAB以及WHO的标准（淋巴系统的肿瘤分型）进行确诊；其中男29例，女26例；年龄19~38岁，平均（28.00±8.55）岁。
1.2 方法
对全部患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗。本方案由A、B两组方案所构成。A方案：第1~3天，300 mg/m2 CTX（环磷酰胺，安徽华源医药股份有限公司，H32020857），每12小时应用1次，并以等量的美司钠进行解救，需持续的静脉滴注，并于CTX其开始之前的1 h，直至其CTX的结束之后12 h；VCR（长春新碱，浙江海正药业有限公司，H20043326）2 mg，在第4天与第11天进行静脉推注；50 mg/m2 THP（吡柔比星，深圳万乐药业有限公司，H10930105），于第4天进行持续的静脉滴注；DXM（地塞米松）40 mg 第1~4天，第11~14天静脉滴注。B方案：第1天静脉滴注200 mg/m2 MTX（甲氨蝶呤，浙江海正药业有限公司，H20044282）2 h，再予以静脉滴注800 mg/m2 MTX 22 h；于第2~3天，每12小时应用1次Ara-C（阿糖胞苷，哈尔滨莱博通药业有限公司，H23021805）3 g/m2。MTX结束12 h开始每6小时静脉推注1次亚叶酸钙（亚叶酸钙总量为甲氨碟呤总量的10%，分6~8次，q6 h）。同时于每个疗程中第2天、第8天予以预防性的鞘内化疗（5 mg DXM，50 mg Ara-C，10 mg MTX）。上述A、B方案交替进行，疗程28 d，每1个A或者B方案即为1个疗程，全部患者均接受至少2个疗程的治疗，如患者其外周血的白细胞下降，需予以G-CSF（粒细胞集落刺激因子）进行皮下注射，患者如血小板出现严重下降或者出血倾向则需予以单采血小板输注。
1.3 疗效判定标准
依据张之南《血液病诊断及疗效标准》进行判定[3]，患者不良反应依据WHO标准进行判定。
2 结果
42例完全缓解，7例部分缓解，3例未缓解，3例死亡。33例出现胃肠道的不良反应，26例感染，22例黏膜炎，21例肝功能损害，8例心脏毒性，患者造血功能均受到不同程度的抑制。见表1。随访36个月，30例死亡，20例于CR状态下维持生存，5例复发患者正予治疗。
表1 患者不良反应发生情况
不良反应 n 百分比（%）
胃肠道反应 33 60.0
感染 26 47.3
黏膜炎 22 40.0
肝功能损害 21 38.2
心脏毒性 8 14.5
造血功能 55 100.0
3 讨论
本研究所用Hyper－CVAD化疗方案系由美国癌症中心（MD Anderson）的Murphy所设计。此设计中的A方案不具有交叉耐药性，多个药物互相交替使用，不仅达到短程治疗的目的，而且还能缩短患者的治疗间期，同时强化神经系统并发症的预防[4]。而B方案其高剂量的MTX与Ara-C为中枢预防以及治疗最重要的组成部分，再结合予以预防性的鞘内注射，能够提高患者其临床治愈率[5]。此外，A、B两方案进行交替使用，能够避免患者早期出现耐药相框。美国癌症中心以方案Hyper-CVAD 对Burkitt样的ALL成人患者进行治疗时，其CR率可达到80%以上。据文献报道，以此方案进行治疗的成人ALL患者288例，其中位年龄是40岁，而有59例（占20%）的患者年龄在60岁以上；其Ph染色体呈阳性的ALL患者占到17%，而T细胞ALL患者占到13%；其随访的中位时间是63个月；患者CR率是92%，患者病死率是5%，患者5年的生存率是38%，而5年的持续CR率是38%；经多变量分析后，能够影响患者持续CR率其预后的不利因素主要有：患者年龄在45岁以上；患者白细胞增多达到50×109/L；患者个人的体质状态；Ph染色体呈阳性等。同过去VAD方案进行比较，本方案能够明显提高患者CR率以及持续的CR率和生存率。
本方案短期内的主要不良反应为骨髓抑制，本组全部患者造血功能均受到不同程度的抑制。据文献报道，对125例患者以本方案化疗的ALL患者进行观察，其中50%以上出现持续性的血细胞减少，患者中位恢复的正常时间，其中贫血为9个月左右，而中性粒细胞的减少则为6个月左右，其血小板的减少则是9个月左右。其中4例患者于化疗后的第4、21、24、37个月均诊断为AML或MDS，其4年后继发性AML或MDS的发生率是4.43%。而在本组患者中，均未有继发性AML或者MDS发生，很可能与患者选取数少相关。另据文献报道，对57例ALL患者采集外周血的造血干细胞，并分别于其1B与2A以及2B和3A不同的时间点采集外周血的造血干细胞，其结果提示差异不具有统计学意义。所以，需要应用移植自体的造血干细胞，则需尽早采集干细胞，才能满足移植的需要。
综上所述，对ALL成人患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗，效果显著，方案可行，但对患者骨髓抑制较为明显，需加强支持治疗。
[参考文献]
[1] 徐卫，李建勇，钱思轩，等.Hyper-CVAD方案治疗35例高危急性淋巴细胞白血病疗效分析[J].中华内科杂志，2007，46（11）：938-939.
[2] 李妍.Hyper-CVAD/MA方案治疗22例淋巴系统肿瘤的临床观察[D].中国协和医科大学，2006：5-10.
[3] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3 版.北京：科学出版社，2007：116-121.
[4] 陈泽，刘惠杰，王莹，等.急性淋巴细胞白血病诱导治疗缓解后用Hyper-CVAD方案治疗的疗效观察[J].临床血液学杂志，2010，23（2）：112-113.
[5] 吴光启，刘红，戚玉杨，等.Hyper-CVAD/MA方案治疗复发或难治性急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤的临床分析[J].中国医药指南，2011，9（21）：326-327.
（收稿日期：2011-09-26）
[关键词] Hyper-CVAD；ALL；疗效
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）22-65-01
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）成人患者其早期的治疗缓解率可以达到80%以上[1]，但预后大多较差，而目前也尚不具备标准化的治疗方案[2]。本研究回顾性分析55例ALL成人患者的临床资料，对全部患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
笔者所在医院2006年10月~2011年5月收治的55例ALL成人患者，其中22例系L1型，28例系L2型，5例系L3型。全部患者均依据FAB以及WHO的标准（淋巴系统的肿瘤分型）进行确诊；其中男29例，女26例；年龄19~38岁，平均（28.00±8.55）岁。
1.2 方法
对全部患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗。本方案由A、B两组方案所构成。A方案：第1~3天，300 mg/m2 CTX（环磷酰胺，安徽华源医药股份有限公司，H32020857），每12小时应用1次，并以等量的美司钠进行解救，需持续的静脉滴注，并于CTX其开始之前的1 h，直至其CTX的结束之后12 h；VCR（长春新碱，浙江海正药业有限公司，H20043326）2 mg，在第4天与第11天进行静脉推注；50 mg/m2 THP（吡柔比星，深圳万乐药业有限公司，H10930105），于第4天进行持续的静脉滴注；DXM（地塞米松）40 mg 第1~4天，第11~14天静脉滴注。B方案：第1天静脉滴注200 mg/m2 MTX（甲氨蝶呤，浙江海正药业有限公司，H20044282）2 h，再予以静脉滴注800 mg/m2 MTX 22 h；于第2~3天，每12小时应用1次Ara-C（阿糖胞苷，哈尔滨莱博通药业有限公司，H23021805）3 g/m2。MTX结束12 h开始每6小时静脉推注1次亚叶酸钙（亚叶酸钙总量为甲氨碟呤总量的10%，分6~8次，q6 h）。同时于每个疗程中第2天、第8天予以预防性的鞘内化疗（5 mg DXM，50 mg Ara-C，10 mg MTX）。上述A、B方案交替进行，疗程28 d，每1个A或者B方案即为1个疗程，全部患者均接受至少2个疗程的治疗，如患者其外周血的白细胞下降，需予以G-CSF（粒细胞集落刺激因子）进行皮下注射，患者如血小板出现严重下降或者出血倾向则需予以单采血小板输注。
1.3 疗效判定标准
依据张之南《血液病诊断及疗效标准》进行判定[3]，患者不良反应依据WHO标准进行判定。
2 结果
42例完全缓解，7例部分缓解，3例未缓解，3例死亡。33例出现胃肠道的不良反应，26例感染，22例黏膜炎，21例肝功能损害，8例心脏毒性，患者造血功能均受到不同程度的抑制。见表1。随访36个月，30例死亡，20例于CR状态下维持生存，5例复发患者正予治疗。
表1 患者不良反应发生情况
不良反应 n 百分比（%）
胃肠道反应 33 60.0
感染 26 47.3
黏膜炎 22 40.0
肝功能损害 21 38.2
心脏毒性 8 14.5
造血功能 55 100.0
3 讨论
本研究所用Hyper－CVAD化疗方案系由美国癌症中心（MD Anderson）的Murphy所设计。此设计中的A方案不具有交叉耐药性，多个药物互相交替使用，不仅达到短程治疗的目的，而且还能缩短患者的治疗间期，同时强化神经系统并发症的预防[4]。而B方案其高剂量的MTX与Ara-C为中枢预防以及治疗最重要的组成部分，再结合予以预防性的鞘内注射，能够提高患者其临床治愈率[5]。此外，A、B两方案进行交替使用，能够避免患者早期出现耐药相框。美国癌症中心以方案Hyper-CVAD 对Burkitt样的ALL成人患者进行治疗时，其CR率可达到80%以上。据文献报道，以此方案进行治疗的成人ALL患者288例，其中位年龄是40岁，而有59例（占20%）的患者年龄在60岁以上；其Ph染色体呈阳性的ALL患者占到17%，而T细胞ALL患者占到13%；其随访的中位时间是63个月；患者CR率是92%，患者病死率是5%，患者5年的生存率是38%，而5年的持续CR率是38%；经多变量分析后，能够影响患者持续CR率其预后的不利因素主要有：患者年龄在45岁以上；患者白细胞增多达到50×109/L；患者个人的体质状态；Ph染色体呈阳性等。同过去VAD方案进行比较，本方案能够明显提高患者CR率以及持续的CR率和生存率。
本方案短期内的主要不良反应为骨髓抑制，本组全部患者造血功能均受到不同程度的抑制。据文献报道，对125例患者以本方案化疗的ALL患者进行观察，其中50%以上出现持续性的血细胞减少，患者中位恢复的正常时间，其中贫血为9个月左右，而中性粒细胞的减少则为6个月左右，其血小板的减少则是9个月左右。其中4例患者于化疗后的第4、21、24、37个月均诊断为AML或MDS，其4年后继发性AML或MDS的发生率是4.43%。而在本组患者中，均未有继发性AML或者MDS发生，很可能与患者选取数少相关。另据文献报道，对57例ALL患者采集外周血的造血干细胞，并分别于其1B与2A以及2B和3A不同的时间点采集外周血的造血干细胞，其结果提示差异不具有统计学意义。所以，需要应用移植自体的造血干细胞，则需尽早采集干细胞，才能满足移植的需要。
综上所述，对ALL成人患者应用Hyper-CVAD方案进行治疗，效果显著，方案可行，但对患者骨髓抑制较为明显，需加强支持治疗。
[参考文献]
[1] 徐卫，李建勇，钱思轩，等.Hyper-CVAD方案治疗35例高危急性淋巴细胞白血病疗效分析[J].中华内科杂志，2007，46（11）：938-939.
[2] 李妍.Hyper-CVAD/MA方案治疗22例淋巴系统肿瘤的临床观察[D].中国协和医科大学，2006：5-10.
[3] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3 版.北京：科学出版社，2007：116-121.
[4] 陈泽，刘惠杰，王莹，等.急性淋巴细胞白血病诱导治疗缓解后用Hyper-CVAD方案治疗的疗效观察[J].临床血液学杂志，2010，23（2）：112-113.
[5] 吴光启，刘红，戚玉杨，等.Hyper-CVAD/MA方案治疗复发或难治性急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤的临床分析[J].中国医药指南，2011，9（21）：326-327.
（收稿日期：2011-09-26）