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【摘 要】5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法。本文通过查阅文献资料，总结了5-氟尿嘧啶缩合环化法、直接氟化法及其他方法的合成工艺及具体途径，旨在为5-氟尿嘧啶的合成提供参考。
【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;工艺;研究进展
5-氟尿嘧啶，分子式为C4H3FN2O2，一种嘧啶化合物衍生物，也是抗代谢药物的一种，主要用于恶性肿瘤疾病的治疗，且抗肿瘤谱较为广泛[1]。5-氟尿嘧啶在体内首先反应成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反应生成氟尿嘧啶核苷，参与正常RNA的合成，进而抑制蛋白质的合成。5-氟尿嘧啶在抗肿瘤治疗中主要作用于细胞繁殖的S期，对其他阶段细胞繁殖影响较小。5-氟尿嘧啶容易通过血脑屏障，也容易进入脑组织及肿瘤转移灶。5-氟尿嘧啶的代谢产物主要有原型、二氧化碳和尿素。其中原型主要和尿液一起排出体外，其他代谢产物最终生成二氧化碳和尿素，分别经呼吸系统和尿液排出。
5-氟尿嘧啶难以从外界环境中提取制备，以化工合成为主。通过查阅文献资料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法[2]。本文对5-氟尿嘧啶合成工艺做出如下概述。
1 5-氟尿嘧啶的理化性质及作用机制
5-氟尿嘧啶为白色粉末或白色结晶性粉末，难溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶剂，没有臭味，略有苦味。5-氟尿嘧啶的熔点为282℃，紫外在265或266nm处有最大吸光度。?5-氟尿嘧啶是嘧啶类的氟化物，属于抗代谢、抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA也有一定的抑制作用。临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。副作用有胃肠道反应，有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻，严重者有血性腹泻或便血，应立即停药。骨髓抑制，可致白细胞及血小板减少[3]。注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。脱发、皮肤和指甲色素沉着等。偶见对肾及心肌功能的影响。本品能生成神经毒性代谢物氟代柠檬酸，而致脑瘫，故不做鞘内注射。
2 5-氟尿嘧啶的常用合成工艺
5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法。
2.1 缩合环化法
缩合环化法的原料为氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，在催化剂的作用下，和与脲类或其衍生物发生缩合反应，形成环状化合物。再加入不同种类的环化剂，经水解、氧化反应后，和氟乙酸乙酯与甲酸乙酯缩合，制备5-氟尿嘧啶。缩合环化法是目前合成5-氟尿嘧啶最常用的方法之一，此工艺所用中间原料成本高，合成工艺流程复杂，且收率低下。缩合环化法所用原料毒性较低，价格也相对低廉，反应条件温和，是国内应用最多的合成工艺。近几年，氟乙酸甲酯因分子量较小，更能迎合绿色生产工艺的需求，有逐渐替代氟乙酸乙酯的趋势。
吕早生[4]以氟乙酸甲酯为原料，甲醇钠为催化剂，通过和甲酸乙酯发生缩合反应，制备氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐。将氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐和甲基异脲硫酸盐进一步发生环合反应，制备2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，经盐酸水解后，可制备产物5-氟尿嘧啶。通过工艺优化，氟乙酸甲酯、甲醇钠、甲酰乙酸酯、甲基异脲硫酸盐摩尔比为1：3：2.5：1，缩合反应温度为35℃、时间为2小时，环合反应温度和时间分别为40℃、6小时，盐酸水解温度为60℃时，5-氟尿嘧啶的收率最高，约45%，纯度为95%。
2.2 直接氟化法
自上世纪七十年代以来，氟元素与有机化合物反应被广泛应用，以乳清酸、胞嘧啶和尿嘧啶为原料，经直接氟化法制备5-氟尿嘧啶工艺应运而生。氟化反应用到的惰性气体主要有氦气、氮气，此外还有氟气，或活性较高的含氟化合物。直接氟化法合成工艺简单，且收率较高。但所用氟气或活性较高的含氟化合物成本较高，且具有较强的毒性，因此应用范围较窄。特别是在国内，很少企业采用此方法制备5-氟尿嘧啶[5]。
2.2.1 以乳清酸为原料合成5-氟尿嘧啶
以乳清酸为原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下几个途径。第一，以F2-CFCO2H为氟化剂，将乳清酸氟化，制备5-氟乳清酸，再高温脱除羧基，进而得到产物5-氟尿嘧啶，收率高于50%。第二，将乳清酸一水化合物和CF3CO2H混合后，通入氮气和氟气，制备5-氟乳清酸二水化合物，再经过高温、脱水、脱羧反应，进而得到产物5-氟尿嘧啶。第三，将5-氟乳清酸在真空、高温条件下进行脱羧反应，制备5-氟尿嘧啶。
2.2.2 以尿嘧啶为原料合成5-氟尿嘧啶
以尿嘧啶为原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下几个途径。第一，在尿嘧啶的甲酸溶液中通入氮气和氟气，连续反应5小时以上，即可制备5-氟尿嘧啶，整个阶段的反应温度应保持在10℃左右。第二，在40℃至50℃范围内，将氮气和氟气的混合气体通入尿嘧啶和氟硅酸溶液中，充分反应后，经离心分离，取下层沉淀物，高温加热12小时以上，即可制备5-氟尿嘧啶。
2.2.3 以胞嘧啶为原料合成5-氟尿嘧啶
以氮气和氟气的混合气体为氟化剂，将胞嘧啶氟化，得到中间产物5-氟-6-羟基-5，6-二氢胞嘧啶，在于37℃下，经氯化氢气体回流，将氨基脱除，得到中间体5-氟-6-羟基-5，6-二氢尿嘧啶，再经氯化氢气体，脱水反应，制备产物5-氟尿嘧啶。
2.3 5-氟尿嘧啶其他合成方法
除缩合环化法和直接氟化法之外，还有其他途径可以合成5-氟尿嘧啶。例如，在400℃高温条件下，将氟化钾和2，4，5-三氯嘧啶反应，制备2，4，5—三氟嘧啶粗产物，经一步水解反应，可制备5-氟尿嘧啶。
3 结语
综合以上合成工艺来看，5-氟尿嘧啶合成途径较为广泛，但在具体应用过程中，各种方法都存在一定的局限性。未来还需要以降低成本，提高收率为目标，开辟新的5-氟尿嘧啶合成路径。
參考文献：
[1]王卫国，孙忠英，陈明，等. 一种采用一步法合成5氟尿嘧啶的生产工艺：.
[2]卓仁禧，范昌烈，赵儒林. 5-氟尿嘧啶短钛的合成及其抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学，1986（02）：259-50.
作者简介：
凡长坡，1987，男，汉，江苏兴化，本科，初级，从事工作：实验员。
（作者单位：东南大学成贤学院）
【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;工艺;研究进展
5-氟尿嘧啶，分子式为C4H3FN2O2，一种嘧啶化合物衍生物，也是抗代谢药物的一种，主要用于恶性肿瘤疾病的治疗，且抗肿瘤谱较为广泛[1]。5-氟尿嘧啶在体内首先反应成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反应生成氟尿嘧啶核苷，参与正常RNA的合成，进而抑制蛋白质的合成。5-氟尿嘧啶在抗肿瘤治疗中主要作用于细胞繁殖的S期，对其他阶段细胞繁殖影响较小。5-氟尿嘧啶容易通过血脑屏障，也容易进入脑组织及肿瘤转移灶。5-氟尿嘧啶的代谢产物主要有原型、二氧化碳和尿素。其中原型主要和尿液一起排出体外，其他代谢产物最终生成二氧化碳和尿素，分别经呼吸系统和尿液排出。
5-氟尿嘧啶难以从外界环境中提取制备，以化工合成为主。通过查阅文献资料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法[2]。本文对5-氟尿嘧啶合成工艺做出如下概述。
1 5-氟尿嘧啶的理化性质及作用机制
5-氟尿嘧啶为白色粉末或白色结晶性粉末，难溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶剂，没有臭味，略有苦味。5-氟尿嘧啶的熔点为282℃，紫外在265或266nm处有最大吸光度。?5-氟尿嘧啶是嘧啶类的氟化物，属于抗代谢、抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA也有一定的抑制作用。临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。副作用有胃肠道反应，有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻，严重者有血性腹泻或便血，应立即停药。骨髓抑制，可致白细胞及血小板减少[3]。注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。脱发、皮肤和指甲色素沉着等。偶见对肾及心肌功能的影响。本品能生成神经毒性代谢物氟代柠檬酸，而致脑瘫，故不做鞘内注射。
2 5-氟尿嘧啶的常用合成工艺
5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法。
2.1 缩合环化法
缩合环化法的原料为氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，在催化剂的作用下，和与脲类或其衍生物发生缩合反应，形成环状化合物。再加入不同种类的环化剂，经水解、氧化反应后，和氟乙酸乙酯与甲酸乙酯缩合，制备5-氟尿嘧啶。缩合环化法是目前合成5-氟尿嘧啶最常用的方法之一，此工艺所用中间原料成本高，合成工艺流程复杂，且收率低下。缩合环化法所用原料毒性较低，价格也相对低廉，反应条件温和，是国内应用最多的合成工艺。近几年，氟乙酸甲酯因分子量较小，更能迎合绿色生产工艺的需求，有逐渐替代氟乙酸乙酯的趋势。
吕早生[4]以氟乙酸甲酯为原料，甲醇钠为催化剂，通过和甲酸乙酯发生缩合反应，制备氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐。将氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐和甲基异脲硫酸盐进一步发生环合反应，制备2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，经盐酸水解后，可制备产物5-氟尿嘧啶。通过工艺优化，氟乙酸甲酯、甲醇钠、甲酰乙酸酯、甲基异脲硫酸盐摩尔比为1：3：2.5：1，缩合反应温度为35℃、时间为2小时，环合反应温度和时间分别为40℃、6小时，盐酸水解温度为60℃时，5-氟尿嘧啶的收率最高，约45%，纯度为95%。
2.2 直接氟化法
自上世纪七十年代以来，氟元素与有机化合物反应被广泛应用，以乳清酸、胞嘧啶和尿嘧啶为原料，经直接氟化法制备5-氟尿嘧啶工艺应运而生。氟化反应用到的惰性气体主要有氦气、氮气，此外还有氟气，或活性较高的含氟化合物。直接氟化法合成工艺简单，且收率较高。但所用氟气或活性较高的含氟化合物成本较高，且具有较强的毒性，因此应用范围较窄。特别是在国内，很少企业采用此方法制备5-氟尿嘧啶[5]。
2.2.1 以乳清酸为原料合成5-氟尿嘧啶
以乳清酸为原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下几个途径。第一，以F2-CFCO2H为氟化剂，将乳清酸氟化，制备5-氟乳清酸，再高温脱除羧基，进而得到产物5-氟尿嘧啶，收率高于50%。第二，将乳清酸一水化合物和CF3CO2H混合后，通入氮气和氟气，制备5-氟乳清酸二水化合物，再经过高温、脱水、脱羧反应，进而得到产物5-氟尿嘧啶。第三，将5-氟乳清酸在真空、高温条件下进行脱羧反应，制备5-氟尿嘧啶。
2.2.2 以尿嘧啶为原料合成5-氟尿嘧啶
以尿嘧啶为原料合成5-氟尿嘧啶主要有以下几个途径。第一，在尿嘧啶的甲酸溶液中通入氮气和氟气，连续反应5小时以上，即可制备5-氟尿嘧啶，整个阶段的反应温度应保持在10℃左右。第二，在40℃至50℃范围内，将氮气和氟气的混合气体通入尿嘧啶和氟硅酸溶液中，充分反应后，经离心分离，取下层沉淀物，高温加热12小时以上，即可制备5-氟尿嘧啶。
2.2.3 以胞嘧啶为原料合成5-氟尿嘧啶
以氮气和氟气的混合气体为氟化剂，将胞嘧啶氟化，得到中间产物5-氟-6-羟基-5，6-二氢胞嘧啶，在于37℃下，经氯化氢气体回流，将氨基脱除，得到中间体5-氟-6-羟基-5，6-二氢尿嘧啶，再经氯化氢气体，脱水反应，制备产物5-氟尿嘧啶。
2.3 5-氟尿嘧啶其他合成方法
除缩合环化法和直接氟化法之外，还有其他途径可以合成5-氟尿嘧啶。例如，在400℃高温条件下，将氟化钾和2，4，5-三氯嘧啶反应，制备2，4，5—三氟嘧啶粗产物，经一步水解反应，可制备5-氟尿嘧啶。
3 结语
综合以上合成工艺来看，5-氟尿嘧啶合成途径较为广泛，但在具体应用过程中，各种方法都存在一定的局限性。未来还需要以降低成本，提高收率为目标，开辟新的5-氟尿嘧啶合成路径。
參考文献：
[1]王卫国，孙忠英，陈明，等. 一种采用一步法合成5氟尿嘧啶的生产工艺：.
[2]卓仁禧，范昌烈，赵儒林. 5-氟尿嘧啶短钛的合成及其抗肿瘤活性研究[J]. 有机化学，1986（02）：259-50.
作者简介：
凡长坡，1987，男，汉，江苏兴化，本科，初级，从事工作：实验员。
（作者单位：东南大学成贤学院）