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【摘要】 目的 探讨急性冠脉综合征（ACS）患者血清巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平及其与冠脉病变程度的关系。方法 将128例冠心病患者分为3组：急性心肌梗死（AMI）组42例、不稳定性心绞痛（UAP）组46例和稳定性心绞痛（SAP）组40例，另选同期35例冠状动脉造影正常者为对照组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清MIF、IL-6、TNF-α水平，用改良的Gensini评分评价ACS患者冠脉病变程度。结果 与SAP组和对照组比较，AMI组、UAP组血清MIF、IL-6、TNF-α水平显著升高（P<0.01），且随冠脉病变程度增加而逐渐升高（P<0.05或0.01）。ACS患者Gensini评分与MIF、IL-6、TNF-α均呈正相关（P<0.05）。结论 ACS患者血清MIF、IL-6、TNF-α水平明显增高，并与冠脉病变程度有关。
【关键词】 急性冠脉综合征；巨噬细胞移动抑制因子；白介素-6；肿瘤坏死因子-α
急性冠脉综合征（ACS）是包括不稳定型心绞痛（UAP）、急性心肌梗死（AMI）和心源性猝死的一组病症。目前研究表明，炎症在不稳定斑块的形成、演变及破裂过程中起着至关重要的作用，并直接参与急性冠脉事件的发生。炎症因子是一类主要由免疫系统生成的生物活性物质，能介导多种免疫反应，其水平升高与各种心血管事件的发生密切相关。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是重要的炎症因子，在动脉粥样硬化的形成和发展过程中发挥重要作用。本研究通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测ACS患者血清MIF、IL-6和TNF-α水平，并探讨其水平变化与冠脉病变程度之间的关系，从而为ACS的临床防治提供依据和参考。
1 资料与方法
1. 1 临床资料 选择2008年1月~2010年10月在我院心内科住院并行冠状动脉造影的冠心病患者128例，冠状动脉造影均显示至少一支冠状动脉管腔内径狭窄≥50%，分为急性心肌梗死（AMI）组42例、稳定性心绞痛（SAP）组40例和不稳定性心绞痛（UAP）组46例。AMI、UAP、SAP诊断均符合2007年中华医学会心血管病学分会及2002年AHA/ACC诊断标准。另选同期临床表现胸闷、胸痛疑似冠心病而冠状动脉造影结果正常的35例为正常对照组。所有研究对象均排除严重心功能不全、瓣膜性心脏病、心肌病、结核、感染、肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、近期手术或创伤等。
1.2 观察指标检测 全部患者均于入院次日清晨空腹12 h取肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清于-70℃冰箱冻存待测。同时采肘静脉血采用全自动生化仪测定总胆固醇、甘油三酯。采用ELISA法测定血清MIF、IL-6和TNF-α水平，试剂盒由晶美生物工程公司提供，严格按试剂盒说明进行操作。
1.3 冠状动脉造影 冠心病患者入院后 2~3d内行冠状动脉造影，患者取右前斜位、左前斜位和头脚轴状位等体位投影观察冠状动脉病变情况，采用直径法分别对右冠状动脉、左主干、左前降支和左旋支等血管狭窄的病变程度进行评价。冠心病诊断标准为冠状动脉造影结果至少有一支冠状动脉狭窄≥50%。
1.4 Gensini评分 应用改良的 Gensini法对ACS患者的冠脉病变程度进行评分。左前降支、左回旋支、左主干和右冠脉根据其内径狭窄程度进行Gensini评分，每支每处均计分，无狭窄为 0分，1% ~ 24 %狭窄为 1分，25% ~ 49 %为 2分， 50% ~ 74% 为 3分，75% ~ 99% 为 4分，完全闭塞为 5分，左主干病变按 2支计算，计算各冠脉狭窄计分之和即为该患者冠脉病变评分。根据冠脉病变Gensi n i评分分为轻度病变组（冠脉Gensini评分 0~ 5分）、中度病变组（冠脉Gensini评分5~ 10分）和重度病变组（冠脉Gensini评分 > 10分)[2]。
1.5 统计学处理
全部资料用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（ｘ±S）表示，多组样本均数比较采用单因素方差分析，两两之间比较采用q检验，相关性检验采用Pearson相关分析，P<0. 05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组临床资料比较 各组间性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、总胆固醇、甘油三酯比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 各组血清MIF、IL-6、TNF-α水平比较 AMI组、UAP组血清MIF、IL-6、TNF-α水平明显高于SAP组和对照组，差异均有显著性（P<0.01），但AMI组与UAP组比较及SAP组与对照组比较上述指标变化不明显（P>0.05）
2.3 不同冠脉病变程度ACS患者血清MIF、IL-6、TNF-α水平比较 随着冠脉病变程度加重，血清MIF、IL-6、TNF-α水平逐渐升高，三组之间两两比较，差异均有显著性（P<0.05或0.01）。
2.4 相关性分析 Pearson相关分析表明，ACS患者Gensini评分与血清MIF（r=0. 72, P<0.05）、IL-6（r=0. 81, P<0.05）和TNF-α（r=0. 76, P<0.05）水平呈正相关。
3 讨论
MIF是1966年由Bloom等发现的一种重要的前炎症因子，目前已经证实，在发生动脉粥样硬化的部位除巨噬细胞外，血管内皮细胞及平滑肌细胞也可以大量分泌MIF，但在正常情况下，这些细胞则不会产生或仅少量产生MIF。此外，在载脂蛋白E（Apo-E）基因缺陷或低密度脂蛋白受体（LDL-R）基因缺陷的小鼠中都发现，动脉粥样硬化形成早期，MIF mRNA和蛋白水平明显增加，其高表达部位主要聚集在巨噬细胞聚集的部位；此外，血管内皮细胞和平滑肌细胞的MIF表达量也显著增加。而通过MIF中和抗体和反义核酸技术阻断MIF的表达则可以明显延缓动脉粥样硬化的发展，并且对已发生的粥样斑块，阻断MIF也可以使斑块趋于稳定。本研究发现，AMI组、UAP组血清MIF水平显著高于SAP组和对照组，且随着冠脉病变程度增加而逐渐升高；此外，Pearson相关分析表明，ACS患者Gensini评分与MIF呈正相关，提示MIF参与ACS发病过程，其水平可反映冠状动脉病变严重程度。
IL - 6作为一种多效性因子，是参与免疫调节和炎性反应的重要细胞因子之一，是宿主对感染和组织损伤所引起反应的主要介质。研究发现，UAP患者血清IL-6明显高于SAP患者；正常人群血清IL-6每增加一个四分位数，其发生AMI的危险性增加38%。另有报道，在冠脉粥样硬化斑块局部和动脉粥样硬化损伤的动脉壁上均有IL-6表达，且表达量是正常组织的10~40倍。提示IL-6参与动脉粥样硬化形成，且与斑块稳定性有关。临床及动物试验均证实，AMI后血清IL-6升高。本研究显示，与SAP组和对照组比较，AMI组、UAP组血清IL-6水平明显升高，与文献报道相似，且随着Gensini评分逐渐增加，ACS患者的IL-6水平逐渐升高，Pearson相关分析还显示，ACS患者Gensini评分与IL-6呈正相关，表明IL-6水平与ACS冠脉病变程度有关。
TNF-α是一种炎症前体细胞因子，主要由激活的巨噬细胞或单核细胞产生，是冠状内皮细胞功能紊乱、内膜增厚的始动因素。其生物学功能主要包括抗肿瘤、 抗病毒、免疫调节和诱发炎症反应，它在 ACS中的作用与其产生的生物学效应有关。有研究表明AMI和 UAP患者血清TNF-α明显高于正常对照组。Anwer等研究发现TNF-α在急性和慢性冠脉综合征中通过降低平滑肌细胞的活性而促进斑块的不稳定进而出现破裂。Hirsh等发现TNF-α高峰值与入院时基础值的差值与心梗范围正相关, 提示TNF-α基础值及其升高程度可以反映疾病的严重程度。本研究结果表明，AMI组、UAP组血清TNF-α水平明显高于SAP组和对照组，在ACS患者中，TNF-α水平随着冠脉病变程度的加重而升高，并且Gensini评分与IL-6呈正相关，进一步证实TNF-α与ACS发生发展密切相关，其水平可反映冠状动脉病变程度。
综上所述，本研究结果提示，MIF、IL-6、TNF-α参与了ACS发病过程，其水平可反映冠脉病变严重程度，可为ACS的诊断及危险分层提供依据，并有望成为治疗的新靶点。
参考文献
[1] 朱兴雷, 赵鹏. 急性冠脉综合征的发病机制[J]. 山东医药, 2010
[2] 罗进光. 血清IL-8、hsCRP和TNF-α水平与冠心病患者冠脉病变相关性的研究[J]. 细胞与分子免疫学杂志,2010
[3] 朱召明, 魏善和, 芮青龙, 等. 冠心病患者血清IL-6和TNF-α变化的临床意义[J]. 山东医药, 2009
【关键词】 急性冠脉综合征；巨噬细胞移动抑制因子；白介素-6；肿瘤坏死因子-α
急性冠脉综合征（ACS）是包括不稳定型心绞痛（UAP）、急性心肌梗死（AMI）和心源性猝死的一组病症。目前研究表明，炎症在不稳定斑块的形成、演变及破裂过程中起着至关重要的作用，并直接参与急性冠脉事件的发生。炎症因子是一类主要由免疫系统生成的生物活性物质，能介导多种免疫反应，其水平升高与各种心血管事件的发生密切相关。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是重要的炎症因子，在动脉粥样硬化的形成和发展过程中发挥重要作用。本研究通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测ACS患者血清MIF、IL-6和TNF-α水平，并探讨其水平变化与冠脉病变程度之间的关系，从而为ACS的临床防治提供依据和参考。
1 资料与方法
1. 1 临床资料 选择2008年1月~2010年10月在我院心内科住院并行冠状动脉造影的冠心病患者128例，冠状动脉造影均显示至少一支冠状动脉管腔内径狭窄≥50%，分为急性心肌梗死（AMI）组42例、稳定性心绞痛（SAP）组40例和不稳定性心绞痛（UAP）组46例。AMI、UAP、SAP诊断均符合2007年中华医学会心血管病学分会及2002年AHA/ACC诊断标准。另选同期临床表现胸闷、胸痛疑似冠心病而冠状动脉造影结果正常的35例为正常对照组。所有研究对象均排除严重心功能不全、瓣膜性心脏病、心肌病、结核、感染、肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、近期手术或创伤等。
1.2 观察指标检测 全部患者均于入院次日清晨空腹12 h取肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清于-70℃冰箱冻存待测。同时采肘静脉血采用全自动生化仪测定总胆固醇、甘油三酯。采用ELISA法测定血清MIF、IL-6和TNF-α水平，试剂盒由晶美生物工程公司提供，严格按试剂盒说明进行操作。
1.3 冠状动脉造影 冠心病患者入院后 2~3d内行冠状动脉造影，患者取右前斜位、左前斜位和头脚轴状位等体位投影观察冠状动脉病变情况，采用直径法分别对右冠状动脉、左主干、左前降支和左旋支等血管狭窄的病变程度进行评价。冠心病诊断标准为冠状动脉造影结果至少有一支冠状动脉狭窄≥50%。
1.4 Gensini评分 应用改良的 Gensini法对ACS患者的冠脉病变程度进行评分。左前降支、左回旋支、左主干和右冠脉根据其内径狭窄程度进行Gensini评分，每支每处均计分，无狭窄为 0分，1% ~ 24 %狭窄为 1分，25% ~ 49 %为 2分， 50% ~ 74% 为 3分，75% ~ 99% 为 4分，完全闭塞为 5分，左主干病变按 2支计算，计算各冠脉狭窄计分之和即为该患者冠脉病变评分。根据冠脉病变Gensi n i评分分为轻度病变组（冠脉Gensini评分 0~ 5分）、中度病变组（冠脉Gensini评分5~ 10分）和重度病变组（冠脉Gensini评分 > 10分)[2]。
1.5 统计学处理
全部资料用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（ｘ±S）表示，多组样本均数比较采用单因素方差分析，两两之间比较采用q检验，相关性检验采用Pearson相关分析，P<0. 05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组临床资料比较 各组间性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、总胆固醇、甘油三酯比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 各组血清MIF、IL-6、TNF-α水平比较 AMI组、UAP组血清MIF、IL-6、TNF-α水平明显高于SAP组和对照组，差异均有显著性（P<0.01），但AMI组与UAP组比较及SAP组与对照组比较上述指标变化不明显（P>0.05）
2.3 不同冠脉病变程度ACS患者血清MIF、IL-6、TNF-α水平比较 随着冠脉病变程度加重，血清MIF、IL-6、TNF-α水平逐渐升高，三组之间两两比较，差异均有显著性（P<0.05或0.01）。
2.4 相关性分析 Pearson相关分析表明，ACS患者Gensini评分与血清MIF（r=0. 72, P<0.05）、IL-6（r=0. 81, P<0.05）和TNF-α（r=0. 76, P<0.05）水平呈正相关。
3 讨论
MIF是1966年由Bloom等发现的一种重要的前炎症因子，目前已经证实，在发生动脉粥样硬化的部位除巨噬细胞外，血管内皮细胞及平滑肌细胞也可以大量分泌MIF，但在正常情况下，这些细胞则不会产生或仅少量产生MIF。此外，在载脂蛋白E（Apo-E）基因缺陷或低密度脂蛋白受体（LDL-R）基因缺陷的小鼠中都发现，动脉粥样硬化形成早期，MIF mRNA和蛋白水平明显增加，其高表达部位主要聚集在巨噬细胞聚集的部位；此外，血管内皮细胞和平滑肌细胞的MIF表达量也显著增加。而通过MIF中和抗体和反义核酸技术阻断MIF的表达则可以明显延缓动脉粥样硬化的发展，并且对已发生的粥样斑块，阻断MIF也可以使斑块趋于稳定。本研究发现，AMI组、UAP组血清MIF水平显著高于SAP组和对照组，且随着冠脉病变程度增加而逐渐升高；此外，Pearson相关分析表明，ACS患者Gensini评分与MIF呈正相关，提示MIF参与ACS发病过程，其水平可反映冠状动脉病变严重程度。
IL - 6作为一种多效性因子，是参与免疫调节和炎性反应的重要细胞因子之一，是宿主对感染和组织损伤所引起反应的主要介质。研究发现，UAP患者血清IL-6明显高于SAP患者；正常人群血清IL-6每增加一个四分位数，其发生AMI的危险性增加38%。另有报道，在冠脉粥样硬化斑块局部和动脉粥样硬化损伤的动脉壁上均有IL-6表达，且表达量是正常组织的10~40倍。提示IL-6参与动脉粥样硬化形成，且与斑块稳定性有关。临床及动物试验均证实，AMI后血清IL-6升高。本研究显示，与SAP组和对照组比较，AMI组、UAP组血清IL-6水平明显升高，与文献报道相似，且随着Gensini评分逐渐增加，ACS患者的IL-6水平逐渐升高，Pearson相关分析还显示，ACS患者Gensini评分与IL-6呈正相关，表明IL-6水平与ACS冠脉病变程度有关。
TNF-α是一种炎症前体细胞因子，主要由激活的巨噬细胞或单核细胞产生，是冠状内皮细胞功能紊乱、内膜增厚的始动因素。其生物学功能主要包括抗肿瘤、 抗病毒、免疫调节和诱发炎症反应，它在 ACS中的作用与其产生的生物学效应有关。有研究表明AMI和 UAP患者血清TNF-α明显高于正常对照组。Anwer等研究发现TNF-α在急性和慢性冠脉综合征中通过降低平滑肌细胞的活性而促进斑块的不稳定进而出现破裂。Hirsh等发现TNF-α高峰值与入院时基础值的差值与心梗范围正相关, 提示TNF-α基础值及其升高程度可以反映疾病的严重程度。本研究结果表明，AMI组、UAP组血清TNF-α水平明显高于SAP组和对照组，在ACS患者中，TNF-α水平随着冠脉病变程度的加重而升高，并且Gensini评分与IL-6呈正相关，进一步证实TNF-α与ACS发生发展密切相关，其水平可反映冠状动脉病变程度。
综上所述，本研究结果提示，MIF、IL-6、TNF-α参与了ACS发病过程，其水平可反映冠脉病变严重程度，可为ACS的诊断及危险分层提供依据，并有望成为治疗的新靶点。
参考文献
[1] 朱兴雷, 赵鹏. 急性冠脉综合征的发病机制[J]. 山东医药, 2010
[2] 罗进光. 血清IL-8、hsCRP和TNF-α水平与冠心病患者冠脉病变相关性的研究[J]. 细胞与分子免疫学杂志,2010
[3] 朱召明, 魏善和, 芮青龙, 等. 冠心病患者血清IL-6和TNF-α变化的临床意义[J]. 山东医药, 2009