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【摘要】 目的：探讨二维斑点追踪测量的整体长轴应变检测射血分数（LVEF）正常的慢性重度主动脉瓣反流（AR）患者隐匿的左心室收缩功能不全。方法：选取2013年6月-2015年12月本院收治的140例LVEF正常的慢性重度AR患者（其中有症状者67例，占47.86%）作为AR组，另择49例健康正常人作为对照组。二维斑点追踪超声心动图测量左心室的整体长轴应变（GLS）、整体环向应变（GCS）及整体径向应变（GRS）指标，另外常规测量左心室内径、容积及射血分数。结果：AR组GLS低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.01）；两组GCS、GRS及LVEF比较差异均无统计学意义（P>0.05）；有症状AR患者的GLS低于无症状AR患者，比较差异有统计学意义（P<0.01）。结论：LVEF正常的慢性重度AR患者左心室GLS下降，且有症状AR患者的GLS低于无症状AR患者。GLS可检测隐匿的心肌功能不全，可能有助于主动脉瓣手术时机的优化。
【关键词】 主动脉瓣反流； 斑点追踪； 应变； 左心室功能
【Abstract】 Objective：To investigate the two-dimensional speckle tracking detection overall long axis strain of left ventricular systolic dysfunction in patients with normal ejection fraction of severe aortic regurgitation（AR）.Method：From June 2013 to December 2015，140 cases of normal ejection fraction of severe AR（including 67 cases of symptoms，accounted for 47.86%） in our hospital were selected as the AR group，another 49 healthy people were selected as the control group.The left ventricular global longitudinal strain（GLS），global circumferential strain（GCS） and global radial strain（GRS） were measured by two dimensional speckle tracking echocardiography.Result：The GLC in AR group was lower than control group，the difference was statistically significant（P<0.01）.There were no significant differences in two groups of GCS，GRS and LVEF（P>0.05）.The symptomatic AR were lower than those without symptoms AR，the difference was statistically significant（P<0.01）.Conclusion：Left ventricular GLS decrease in patients with normal ejection fraction of chronic severe AR，and the symptomatic AR were lower than those without symptoms AR.GLS can detect occult myocardial dysfunction，may help to optimize the timing of aortic valve surgery.
【Key words】 Aortic regurgitation； Speckle tracking； Strain； Left ventricular function
First-author’s address：Sun Yet-sen Cardiovascular Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.007
重度主动脉瓣反流（aortic regurgitation，AR）是左心室容量负荷和压力负荷均过重的瓣膜疾病，起病隐匿，进展缓慢，诊断后仍有10余年的无症状期，唯一有效的治疗手段是主动脉瓣手术[1-2]。然而，手术时机的选择目前存有争议。若手术过早，患者将提前暴露于手术的风险和术后抗凝的风险；若手术过晚，患者心肌功能可能已发生不可逆的损害，将增加手术的风险，影响患者的预后[3]。
目前现行的ACC/AHA和ESC的指南里，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心腔内径是重要的手术指标[4-5]。然而，LVEF受前负荷、后负荷及心率影响，其测值不能反映心肌内在收缩功能的损害及其进展。
心肌应变反映心肌的形变，是新近发展的心肌整体或局部功能的评价指标，组织多普勒测量的心肌应变可以检测重度AR患者的亚临床心功能不全[6-9]。斑点追踪成像利用高分辨率的二维灰阶图像分析声学斑点的运动轨迹从而得出心肌应变的指标，时间分辨率较高，同时它又是由非多普勒技术发展而来，不受心脏整体运动及声束方向与室壁运动方向夹角的影响，无角度依赖性，因而优于组织多普勒技术，能够更真实、准确地反映心脏运动情况，因而可能更适于评估心肌的功能[10-11]。本研究旨在研究二维斑点追踪测量的整体应变是否能检测LVEF正常的重度AR患者早期的心肌功能损害，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年6月-2015年12月于本院诊断为慢性重度AR、年龄>18岁且LVEF>50%的患者140例作为AR组，其中男112例，女
28例；年龄25～71岁。排除标准：急性AR、既往心脏手术或瓣膜置换、主动脉瓣狭窄（跨瓣平均压差
>20 mm Hg）、其余瓣膜反流或狭窄（≥中度），既往心肌梗死或血运重建、冠脉造影证实存在50%以上狭窄或换瓣同期行冠脉搭桥术、存在AR以外的导致心衰的疾病、合并其他严重疾病、心房颤动、完全性左束支传导阻滞及超声图像质量未能满足斑点追踪要求者。根据就诊时是否存在AR相关临床症状分为有症状AR组67例和无症状AR组73例，另择年龄及性别与AR组匹配的健康志愿者49例作为对照组，其中男38例，女11例；年龄27～70岁，均无心血管病史及相关疾病。所有受检者均清楚检查流程及目的并同意接受检查。
1.2 仪器与方法
1.2.1 仪器 超声心动图检查采用Philips iE33及S5-1探头，探头频率1～5 MHz，配有QLAB 9.1及QLAB 8.1斑点追踪分析软件，其中QLAB 8.1仅分析GRS参数。
1.2.2 常规超声心动图 相关切面的留取及数据的测量遵照ASE相应指南[12-13]。所有数据均测量3次并取平均值。受检者取左侧卧位，平静呼吸，连接心电图。二维超声心动图检查测量以下参数：左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、室间隔舒张末期厚度（IVSD）、左室后壁舒张末期厚度（LVPWD），用改良Simpson法测量LVEF、左室舒张末容积（LVEDV）及收缩末容积（LVESV）。AR的评估参照ASE及EAE指南，当反流束近端最大宽度占左室流出道径之比>65%或反流束流颈（vena contracta，VC）宽度>6 mm时定为重度反流。若接近但未达以上标准，但存在腹主动脉全舒张期逆流这一辅助证据，亦定为重度反流[14-15]。
1.2.3 二维应变图像采集及分析 采集连续3个心动周期的高帧频心尖切面（四腔心、两腔心及三腔心）及短轴切面（左心室乳头肌短轴切面）动态图，记录过程中尽量优化图像质量。应用脉冲多普勒于左室流入道与流出道之间留取频谱，确定主动脉瓣开放、关闭及二尖瓣开放、关闭时间点。将图像以原始格式导人QLAB工作站，进行脱机分析。先沿心内膜缘手动勾画左室轮廓，再适当调整感兴趣区宽度，使左室壁心肌从心内膜至心外膜恰好位于感兴趣区域内。软件将自动追踪感兴趣区内的回声斑点，并将自动输出各平面心肌应变曲线及相应的纵向、环向、径向收缩期应变并综合计算出相应的整体长轴应变（global longitudinal strain，GLS）、整体环向应变（global circumferential strain，GCS）及整体径向应变（global radial，GRS）。测量指标取连续3个心动周期测值的平均值。
1.3 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计学分析，连续型变量均经方差齐性检验及正态检验，以（x±s）表示，组间比较采用方差分析；分类变量比较采用 字2或Fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般情况比较 对照组舒张压高于AR组，比较差异有统计学意义（P<0.01）；对照组与AR组、有无症状AR组间年龄、性别、体表面积（BSA）、心率及收缩压比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；有症状AR组利尿剂使用及心内膜炎（愈合）情况均多于无症状AR组（P<0.05），而无症状AR组主动脉扩张多于有症状AR组（P<0.05），见表1。
2.2 超声心动图参数比较 常规超声参数中，AR组LVEDD、LVESD、IVSD、LVPWD、LVEDV及LVESV均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；AR组与对照组的LVEF比较差异无统计学意义（P>0.05）；有症状AR组与无症状AR组各项常规超声参数比较，差异均无统计学意义（P<0.05）；二维斑点追踪参数中，AR组GLS低于对照组，有症状AR组GLS亦低于无症状AR组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；各组间GCS和GRS比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
本研究发现，左室射血分数（LVEF）正常的慢性重度主动脉瓣返流（AR）患者左心室整体长轴应变（GLS）降低，且有症状AR患者的GLS显著低于无症状AR患者，而常用的手术指征LVEF在上述各组患者中并没有显著差异。因此，GLS可检测隐匿的心肌收缩功能不全，可能有助于对主动脉瓣手术时机作进一步的优化。
慢性重度AR起病隐匿，进展缓慢。随着病程进展，心肌肌节相应增加以适应容量负荷的加重，心肌细胞延长、左心室容积扩大以维持足够的搏出量。这是一个心肌重构的过程，左心室逐步扩大，室壁逐渐肥厚。早期的代偿有利于在容量负荷显著增加的情况下维持正常的舒张充盈压，并在收缩期减少室壁应力。这一代偿过程中，LVEF通常能维持在正常范围，而患者通常也无明显的临床症状。然而，病情的继续进展将使上述代偿过程越过临界点，室壁厚度不再继续增加，左室壁收缩期应力超过心肌的负荷能力，LVEF将开始降低，患者也可能出现心衰等临床症状[3]。然而，这是一个隐匿的过程，患者在表现临床症状之前可能就出现不可逆的心肌损害了，也可能LVEF还在正常范围，但心肌已经出现亚临床的损害[16]。另外，LVEF作为广泛使用的评估左室收缩功能的指标有其局限性，比如受前后负荷的影响，并不能反映心肌内在的收缩功能；此外二维超声的测量方法也存在几何假设的局限。
新近发展起来的心肌应变/应变率成像在评估心肌功能方面要比LVEF敏感，可以探测轻微的心肌收缩功能的改变，因此，尤其适用于疾病的较早期。有学者发现，组织多普勒测量的应变率可以发现AR患者潜在的收缩功能的受损。本研究应用更前沿的斑点追踪成像，时间分辨率较高，同时它又是由非多普勒技术发展而来，无角度依赖性，可以评估多个方向的心肌应变，因而可能更适用于心肌功能的评估[11]。 本研究结果显示，与对照组比较，重度AR组尽管LVEF维持在正常水平，但此时GLS已经显著降低，这与文献[7]得出的结果类似。不同之处是本研究入选标准更加严格，排除了所有LFEF在50%以下的患者。因此，常规观念里左室收缩功能正常的AR患者仍然存在隐匿的心肌功能受损，这与Smedsrud等[17]结论类似。另外，进一步的分析发现，有心衰等AR症状的患者，其GLS亦较无症状AR患者显著下降，此时两组LVEF比较差异无统计学意义（P=0.07）。近期Olsen等[18]进行了一项前瞻性研究，64例AR患者纳入研究，结果发现有症状AR组GLS指标显著低于无症状AR组，但该研究对入组LVEF并没有限制，纳入了较多LVEF小于50%也就是收缩功能已经下降的患者。本研究及Ewe等[19]研究中所有AR患者LVEF均大于50%，因此将结论作了进一步拓展。现行的ACC/AHA和ESC的指南中，LVEF小于50%和存在心力衰竭的临床症状是进行瓣膜手术的重要指征，对于LVEF大于50%且没有相关临床症状的患者，何时手术目前尚存争议[20]。本研究中，GLS能发现LVEF大于50%患者隐匿的心肌功能受损，可能有助于此类患者手术时机的优化，值得进一步研究。
本研究的不足之处有如下几点：首先，二维斑点追踪的质量问题。尽管笔者尽力留取了高质量的二维动态图像，二维斑点追踪的准确性上仍然存在不足，这主要出现在左室短轴切面、尤其是GRS这一指标上；另一方面，心尖切面追踪的GLS这一指标准确性及重复性比较理想，所以不影响本研究的主要结论。其次，笔者采用双平面Simpson法测量心腔容积及LVEF，未能采用作为金指标的核磁共振。再次，本研究中AR病因较多，但病例数有限，笔者未能作进一步的亚组分析。最后，本研究样本量有限，所得结论需在更大范围的人群中加以证实。
综上所述，GLS可检测AR患者隐匿的心肌收缩功能不全，可能有助于主动脉瓣手术时机的进一步优化。
参考文献
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（收稿日期：2016-08-26） （本文编辑：李颖）
【关键词】 主动脉瓣反流； 斑点追踪； 应变； 左心室功能
【Abstract】 Objective：To investigate the two-dimensional speckle tracking detection overall long axis strain of left ventricular systolic dysfunction in patients with normal ejection fraction of severe aortic regurgitation（AR）.Method：From June 2013 to December 2015，140 cases of normal ejection fraction of severe AR（including 67 cases of symptoms，accounted for 47.86%） in our hospital were selected as the AR group，another 49 healthy people were selected as the control group.The left ventricular global longitudinal strain（GLS），global circumferential strain（GCS） and global radial strain（GRS） were measured by two dimensional speckle tracking echocardiography.Result：The GLC in AR group was lower than control group，the difference was statistically significant（P<0.01）.There were no significant differences in two groups of GCS，GRS and LVEF（P>0.05）.The symptomatic AR were lower than those without symptoms AR，the difference was statistically significant（P<0.01）.Conclusion：Left ventricular GLS decrease in patients with normal ejection fraction of chronic severe AR，and the symptomatic AR were lower than those without symptoms AR.GLS can detect occult myocardial dysfunction，may help to optimize the timing of aortic valve surgery.
【Key words】 Aortic regurgitation； Speckle tracking； Strain； Left ventricular function
First-author’s address：Sun Yet-sen Cardiovascular Hospital of Shenzhen City，Shenzhen 518000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.007
重度主动脉瓣反流（aortic regurgitation，AR）是左心室容量负荷和压力负荷均过重的瓣膜疾病，起病隐匿，进展缓慢，诊断后仍有10余年的无症状期，唯一有效的治疗手段是主动脉瓣手术[1-2]。然而，手术时机的选择目前存有争议。若手术过早，患者将提前暴露于手术的风险和术后抗凝的风险；若手术过晚，患者心肌功能可能已发生不可逆的损害，将增加手术的风险，影响患者的预后[3]。
目前现行的ACC/AHA和ESC的指南里，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心腔内径是重要的手术指标[4-5]。然而，LVEF受前负荷、后负荷及心率影响，其测值不能反映心肌内在收缩功能的损害及其进展。
心肌应变反映心肌的形变，是新近发展的心肌整体或局部功能的评价指标，组织多普勒测量的心肌应变可以检测重度AR患者的亚临床心功能不全[6-9]。斑点追踪成像利用高分辨率的二维灰阶图像分析声学斑点的运动轨迹从而得出心肌应变的指标，时间分辨率较高，同时它又是由非多普勒技术发展而来，不受心脏整体运动及声束方向与室壁运动方向夹角的影响，无角度依赖性，因而优于组织多普勒技术，能够更真实、准确地反映心脏运动情况，因而可能更适于评估心肌的功能[10-11]。本研究旨在研究二维斑点追踪测量的整体应变是否能检测LVEF正常的重度AR患者早期的心肌功能损害，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年6月-2015年12月于本院诊断为慢性重度AR、年龄>18岁且LVEF>50%的患者140例作为AR组，其中男112例，女
28例；年龄25～71岁。排除标准：急性AR、既往心脏手术或瓣膜置换、主动脉瓣狭窄（跨瓣平均压差
>20 mm Hg）、其余瓣膜反流或狭窄（≥中度），既往心肌梗死或血运重建、冠脉造影证实存在50%以上狭窄或换瓣同期行冠脉搭桥术、存在AR以外的导致心衰的疾病、合并其他严重疾病、心房颤动、完全性左束支传导阻滞及超声图像质量未能满足斑点追踪要求者。根据就诊时是否存在AR相关临床症状分为有症状AR组67例和无症状AR组73例，另择年龄及性别与AR组匹配的健康志愿者49例作为对照组，其中男38例，女11例；年龄27～70岁，均无心血管病史及相关疾病。所有受检者均清楚检查流程及目的并同意接受检查。
1.2 仪器与方法
1.2.1 仪器 超声心动图检查采用Philips iE33及S5-1探头，探头频率1～5 MHz，配有QLAB 9.1及QLAB 8.1斑点追踪分析软件，其中QLAB 8.1仅分析GRS参数。
1.2.2 常规超声心动图 相关切面的留取及数据的测量遵照ASE相应指南[12-13]。所有数据均测量3次并取平均值。受检者取左侧卧位，平静呼吸，连接心电图。二维超声心动图检查测量以下参数：左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、室间隔舒张末期厚度（IVSD）、左室后壁舒张末期厚度（LVPWD），用改良Simpson法测量LVEF、左室舒张末容积（LVEDV）及收缩末容积（LVESV）。AR的评估参照ASE及EAE指南，当反流束近端最大宽度占左室流出道径之比>65%或反流束流颈（vena contracta，VC）宽度>6 mm时定为重度反流。若接近但未达以上标准，但存在腹主动脉全舒张期逆流这一辅助证据，亦定为重度反流[14-15]。
1.2.3 二维应变图像采集及分析 采集连续3个心动周期的高帧频心尖切面（四腔心、两腔心及三腔心）及短轴切面（左心室乳头肌短轴切面）动态图，记录过程中尽量优化图像质量。应用脉冲多普勒于左室流入道与流出道之间留取频谱，确定主动脉瓣开放、关闭及二尖瓣开放、关闭时间点。将图像以原始格式导人QLAB工作站，进行脱机分析。先沿心内膜缘手动勾画左室轮廓，再适当调整感兴趣区宽度，使左室壁心肌从心内膜至心外膜恰好位于感兴趣区域内。软件将自动追踪感兴趣区内的回声斑点，并将自动输出各平面心肌应变曲线及相应的纵向、环向、径向收缩期应变并综合计算出相应的整体长轴应变（global longitudinal strain，GLS）、整体环向应变（global circumferential strain，GCS）及整体径向应变（global radial，GRS）。测量指标取连续3个心动周期测值的平均值。
1.3 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计学分析，连续型变量均经方差齐性检验及正态检验，以（x±s）表示，组间比较采用方差分析；分类变量比较采用 字2或Fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般情况比较 对照组舒张压高于AR组，比较差异有统计学意义（P<0.01）；对照组与AR组、有无症状AR组间年龄、性别、体表面积（BSA）、心率及收缩压比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；有症状AR组利尿剂使用及心内膜炎（愈合）情况均多于无症状AR组（P<0.05），而无症状AR组主动脉扩张多于有症状AR组（P<0.05），见表1。
2.2 超声心动图参数比较 常规超声参数中，AR组LVEDD、LVESD、IVSD、LVPWD、LVEDV及LVESV均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；AR组与对照组的LVEF比较差异无统计学意义（P>0.05）；有症状AR组与无症状AR组各项常规超声参数比较，差异均无统计学意义（P<0.05）；二维斑点追踪参数中，AR组GLS低于对照组，有症状AR组GLS亦低于无症状AR组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；各组间GCS和GRS比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
本研究发现，左室射血分数（LVEF）正常的慢性重度主动脉瓣返流（AR）患者左心室整体长轴应变（GLS）降低，且有症状AR患者的GLS显著低于无症状AR患者，而常用的手术指征LVEF在上述各组患者中并没有显著差异。因此，GLS可检测隐匿的心肌收缩功能不全，可能有助于对主动脉瓣手术时机作进一步的优化。
慢性重度AR起病隐匿，进展缓慢。随着病程进展，心肌肌节相应增加以适应容量负荷的加重，心肌细胞延长、左心室容积扩大以维持足够的搏出量。这是一个心肌重构的过程，左心室逐步扩大，室壁逐渐肥厚。早期的代偿有利于在容量负荷显著增加的情况下维持正常的舒张充盈压，并在收缩期减少室壁应力。这一代偿过程中，LVEF通常能维持在正常范围，而患者通常也无明显的临床症状。然而，病情的继续进展将使上述代偿过程越过临界点，室壁厚度不再继续增加，左室壁收缩期应力超过心肌的负荷能力，LVEF将开始降低，患者也可能出现心衰等临床症状[3]。然而，这是一个隐匿的过程，患者在表现临床症状之前可能就出现不可逆的心肌损害了，也可能LVEF还在正常范围，但心肌已经出现亚临床的损害[16]。另外，LVEF作为广泛使用的评估左室收缩功能的指标有其局限性，比如受前后负荷的影响，并不能反映心肌内在的收缩功能；此外二维超声的测量方法也存在几何假设的局限。
新近发展起来的心肌应变/应变率成像在评估心肌功能方面要比LVEF敏感，可以探测轻微的心肌收缩功能的改变，因此，尤其适用于疾病的较早期。有学者发现，组织多普勒测量的应变率可以发现AR患者潜在的收缩功能的受损。本研究应用更前沿的斑点追踪成像，时间分辨率较高，同时它又是由非多普勒技术发展而来，无角度依赖性，可以评估多个方向的心肌应变，因而可能更适用于心肌功能的评估[11]。 本研究结果显示，与对照组比较，重度AR组尽管LVEF维持在正常水平，但此时GLS已经显著降低，这与文献[7]得出的结果类似。不同之处是本研究入选标准更加严格，排除了所有LFEF在50%以下的患者。因此，常规观念里左室收缩功能正常的AR患者仍然存在隐匿的心肌功能受损，这与Smedsrud等[17]结论类似。另外，进一步的分析发现，有心衰等AR症状的患者，其GLS亦较无症状AR患者显著下降，此时两组LVEF比较差异无统计学意义（P=0.07）。近期Olsen等[18]进行了一项前瞻性研究，64例AR患者纳入研究，结果发现有症状AR组GLS指标显著低于无症状AR组，但该研究对入组LVEF并没有限制，纳入了较多LVEF小于50%也就是收缩功能已经下降的患者。本研究及Ewe等[19]研究中所有AR患者LVEF均大于50%，因此将结论作了进一步拓展。现行的ACC/AHA和ESC的指南中，LVEF小于50%和存在心力衰竭的临床症状是进行瓣膜手术的重要指征，对于LVEF大于50%且没有相关临床症状的患者，何时手术目前尚存争议[20]。本研究中，GLS能发现LVEF大于50%患者隐匿的心肌功能受损，可能有助于此类患者手术时机的优化，值得进一步研究。
本研究的不足之处有如下几点：首先，二维斑点追踪的质量问题。尽管笔者尽力留取了高质量的二维动态图像，二维斑点追踪的准确性上仍然存在不足，这主要出现在左室短轴切面、尤其是GRS这一指标上；另一方面，心尖切面追踪的GLS这一指标准确性及重复性比较理想，所以不影响本研究的主要结论。其次，笔者采用双平面Simpson法测量心腔容积及LVEF，未能采用作为金指标的核磁共振。再次，本研究中AR病因较多，但病例数有限，笔者未能作进一步的亚组分析。最后，本研究样本量有限，所得结论需在更大范围的人群中加以证实。
综上所述，GLS可检测AR患者隐匿的心肌收缩功能不全，可能有助于主动脉瓣手术时机的进一步优化。
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（收稿日期：2016-08-26） （本文编辑：李颖）