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【关键词】 关节炎，类风湿；多发性骨髓瘤；医案
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）合并多
发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）临床少见，目前国内外报道多为个案分析。RA常有关节痛、贫血表现，长期不规范使用糖皮质激素易致重度骨质疏松并引起椎体压缩性骨折而出现腰痛，与MM临床常见表现骨痛、贫血难于鉴别，易漏诊、误诊。现将1例RA合并MM患者报道如下。
1 病例資料
患者，男，66岁，因反复四肢多关节对称性肿痛1年，加重2周于2016年3月10日入院。患者2015年3月无明显诱因出现双手近端指间关节、双腕关节肿痛，遇冷加重，遇热减轻，伴双手晨僵持续约1～2 min，到本院门诊就诊，查类风湿因子（RF）阳性，红细胞沉降率（ESR）增快，C-反应蛋白（CRP）增高，X线片示双手RA样改变，诊断：类风湿关节炎。予壮医汤剂内服以及抗炎止痛治疗2周，未坚持治疗。关节肿痛反复发作，累及双肘、双肩、双膝、双踝，并逐渐出现部分关节畸形。自行购买“药丸”（具体不详）治疗，服药后关节肿痛明显减轻，停药后即刻复发加重，服药半个月后开始出现面部浮肿。2015年8月提重物下公交时突然出现腰部剧烈疼痛，当时至广西某医院住院，行X线等检查后诊断为T11、L2、L4椎体压缩性骨折，行经皮穿刺球囊扩张骨水泥注入椎体形成术，术后腰部疼痛减轻。此后多次在该院风湿免疫科治疗，实验室检查：Hb 101.2 g·L-1，CRP10.6 mm·h-1，ESR 97 g·L-1，RF 119.28 IU·mL-1，抗CCP抗体（+），AKA（+/-）。诊断：①老年类风湿关节炎；②医源性库欣综合征-肾上腺皮质功能不全；③激素相关性骨质疏松症（重度）；④T11、L2、L4椎体压缩性骨折骨水泥注入椎体形成术后。予甲泼尼龙片每日8 mg抗炎止痛，甲氨蝶呤片每周12.5 mg、来氟米特片每日10 mg免疫抑制治疗，期间予云克治疗5个疗程。2016年2月25日始四肢关节肿痛明显加重，伴双手晨僵持续一整天，不能站立行走，腰部疼痛，在原治疗方案基础上加服硫酸羟氯喹片每日4片，四肢关节肿痛无明显减轻，遂来本院住院治疗。入院症见：双手、双腕、双肘、双肩、双膝、双踝肿痛、活动不利，伴晨僵持续一整天，腰痛。患者自发病以来体质量明显减轻，全身乏力，纳差。体格检查：满月脸，慢性病面容，面色、口唇、甲床、眼结膜轻度苍白。双手、双腕、双肘、双肩、双膝、双踝各关节肿胀、压痛、活动受限明显。L2、L4棘突及棘突旁压痛明显。胸骨中下段及右侧胸肋关节轻微压痛。实验室检查：RBC 2.78×1012·L-1，Hb 91.00 g·L-1，RF 1280.00 IU·mL-1，ESR 140.00 mm·h-1，CRP > 200 mg·L-1。肝功能：总蛋白59.00 g·L-1，白蛋白29.80 g·L-1， 球蛋白20.20 g·L-1。免疫球蛋白IgG 7.80 g·L-1。异常蛋白电泳：微量IgM-LAM型M蛋白血症。骨髓细胞学检查：红系增生，成熟红细胞大小不一，呈缗钱状，浆细胞明显增多（占22%）。血片：成熟红细胞呈缗钱状排列，可见浆细胞。骨组织病理：造血组织增生活跃，浆细胞散在或灶性增生。胸腰椎X线：T11、L2、L4椎体见骨水泥植入，T11～L5见多发椎体不同程度压缩变扁，呈楔形改变。诊断：①类风湿关节炎；②多发性骨髓瘤；③医源性库欣综合征-肾上腺皮质功能不全；④激素相关性骨质疏松症（重度）；⑤胸腰椎多发压缩性骨折；⑥T11、L2、L4椎体压缩性骨折骨水泥注入椎体形成术后。予壮药内服、壮医外治，甲泼尼龙片每日8 mg、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊每日75 mg、来氟米特片每日10 mg、硫酸羟氯喹片每日0.4 g口服治疗；3月31日始行MP方案（美法仑12 mg×4 d，醋酸泼尼松片60 mg×7 d）治疗。经治疗后患者四肢关节肿痛、腰痛明显减轻。
2 讨 论
据报道，RA患者发生肿瘤的风险增加11%，而其中血液系统肿瘤占1.11%[1]。但一项荟萃分析研究认为，RA患者发生MM的风险并没有增加[2]。
长期应用改善病情抗风湿药、生物制剂也增加肿瘤风险[3-4]。RA与MM之间的相互关系并不明确。MM起病隐匿，多以骨关节痛和贫血为首发症状[5-6]，需要与RA的关节痛、贫血临床表现仔细鉴别。
本例患者有手关节炎、多关节炎、对称性关节炎，症状持续超过6周，RF阳性、抗CCP抗体阳性、CRP增高、ESR增快，诊断RA明确。有长期不规律服药病史，根据服药后出现的面部浮肿表现、停药后关节肿痛即复发加重特点推测含糖皮质激素可能性大，其腰椎压缩性骨折易误以为激素相关性骨质疏松症（重度）所致的压缩性骨折。其长期饮食少，血常规提示轻度贫血，易误以为营养不良或RA所致贫血。患者并无持续胸骨、肋骨疼痛，仅于体格检查时有轻微压痛，易忽略。笔者认为，对于RA患者如有以下情况，应考虑到MM可能：①腰痛，影像学检查提示椎体压缩性骨折者；②恶性贫血，尤其是中重度贫血者；③有胸骨、肋骨等扁骨疼痛或压痛者；④多关节痛，但RF阴性者；⑤合并肾功能损害者；⑥免疫球蛋白异常者。查得国内相关文献5篇（5例）[7-11]，在确诊MM前，2例自发性骨折，4例有中度以上贫血，4例出现尿常规检查中白蛋白阳性或血肌酐升高等肾功能受损表现，2例RF检查阴性，对于这2例患者，最后认为是误诊为RA的MM。查得国外相关文献4篇（4例）[12-15]，其均为治疗过程中偶然发现免疫球蛋白异常而进一步检查并确诊MM。在上述报道中，亦有未成年患者[7]，因此，年龄并不能作为MM排除的因素。
关于RA合并MM均为个案报道，国内文献资料显示，确诊后多转血液病科治疗，欠缺疗效观察。近年来，有国外学者应用生物制剂托珠单抗（tocilizumab）或阿达木单抗（adalimumab）治疗RA合并MM安全有效的个案报道[12，16-17]。亦有学者尝试应用同种异体干细胞移植技术治疗RA合并MM者，治疗后RA可缓解，但易复发，疗效不确定[18]，可供临床参考。RA合并MM的治疗，可能需要风湿免疫科与血液肿瘤科医师的共同参与。 3 参考文献
[1] Ehrenfeld M，Shoenfeld Y.Malignancies and autoimmune rheumatic disease[J].J Clin Rheumatol，2001，7（1）：47-50.
[2] Shen K，Xu G，Wu Q，et al.Risk of multiple myeloma in rheumatoid arthritis：a meta-analysis of case-control and cohort studies[J].PLoS One，2014，9（3）：e91461.
[3] Matteson EL，Hickey AR，Maguire L，et al.Occurrence of neoplasia in patients with rheumatoid arthritis enrolled in a DMARD Registry[J].J Rheumatol，1991，18（6）：809-814.
[4] Wolfe F，Michaud K.Lymphoma in rheumatoid arthritis：the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18 572 patients[J].Arthritis Rheum，2004，50（6）：1740-1751.
[5] 祝焱，何群，謝兆霞.老年多发性骨髓瘤特点及误诊分析[J].中国医学工程，2007，15（4）：367-368.
[6] 罗广立.多发性骨髓瘤误诊原因分析[J].当代医学，2011，17（15）：77-78.
[7] 覃振文，徐修森.类风湿性关节炎并发多发性骨髓瘤1例[J].广后医学，1993，7（1）：71-72.
[8] 刘英，方炳木.多发性骨髓瘤合并类风湿性关节炎1例[J].浙江肿瘤，1994（2）：63.
[9] 安阳，马武开，钟琴，等.类风湿关节炎并发多发性骨髓瘤1例[J].中国民族民间医药，2012，21（16）：104，107.
[10] 王芳芳，王小芳.误诊为类风湿性关节炎的轻链型多发性骨髓瘤1例[J].中国临床研究，2013，26（11）：1277-1278.
[11] 张缪佳，柯瑶，王艳艳，等.老年类风湿关节炎合并多发性骨髓瘤1例[C].全国自身免疫性疾病专题研讨会暨第十一次全国风湿病学学术年会论文汇编.2006：185-186.
[12] Matsuyama Y，Nagashima T，Honne K，et al.Successful treatment of a patient with rheumatoid arthritis and IgA-κ multiple myeloma with tocilizumab[J].Intern Med，2011，50（6）：639-642.
[13] Mielke F，Schweigert M.Safe adalimumab therapy for rheumatoid arthritis in a patient with pre-existing multiple myeloma[J].Rheumatology，2008，4（4）：218-221.
[14] Tapprich C，Fenk R，Schneider P，et al.Early recurrence of rheumatoid arthritis after nonmyeloablative allogeneic blood stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma[J].Bone Marrow Tansplant，2003，32（6）：629-631.
[15] Fujishima M，Komatsuda A，Imai H，et al.Amyloid arthropathy resembling seronegative rheumatoid arthritis in a patient with IgD-kappa multiple myeloma[J].Intern Med，2003，42（1）：121-124.
[16] Nishimoto N，Shima Y，Sasai M，et al.Clinical application of interleukin-6 receptor antibody[J].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi，1997，20（2）：87-94.
[17] Mielke F，Schweigert M.Safe adalimumab therapy for rheumatoid arthritis in a patient with pre-existing multiple myeloma[J].Nat Clin Rheumatol，2008，4（4）：218-221.
[18] Tapprich C，Fenk R，Schneider P，et al.Early recurrence of rheumatoid arthritis after nonmyeloablative allogeneic blood stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma[J].Bone Marrow Tansplantat，2003，32（6）：629-631.
收稿日期：2016-08-10；修回日期：2016-10-25
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）合并多
发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）临床少见，目前国内外报道多为个案分析。RA常有关节痛、贫血表现，长期不规范使用糖皮质激素易致重度骨质疏松并引起椎体压缩性骨折而出现腰痛，与MM临床常见表现骨痛、贫血难于鉴别，易漏诊、误诊。现将1例RA合并MM患者报道如下。
1 病例資料
患者，男，66岁，因反复四肢多关节对称性肿痛1年，加重2周于2016年3月10日入院。患者2015年3月无明显诱因出现双手近端指间关节、双腕关节肿痛，遇冷加重，遇热减轻，伴双手晨僵持续约1～2 min，到本院门诊就诊，查类风湿因子（RF）阳性，红细胞沉降率（ESR）增快，C-反应蛋白（CRP）增高，X线片示双手RA样改变，诊断：类风湿关节炎。予壮医汤剂内服以及抗炎止痛治疗2周，未坚持治疗。关节肿痛反复发作，累及双肘、双肩、双膝、双踝，并逐渐出现部分关节畸形。自行购买“药丸”（具体不详）治疗，服药后关节肿痛明显减轻，停药后即刻复发加重，服药半个月后开始出现面部浮肿。2015年8月提重物下公交时突然出现腰部剧烈疼痛，当时至广西某医院住院，行X线等检查后诊断为T11、L2、L4椎体压缩性骨折，行经皮穿刺球囊扩张骨水泥注入椎体形成术，术后腰部疼痛减轻。此后多次在该院风湿免疫科治疗，实验室检查：Hb 101.2 g·L-1，CRP10.6 mm·h-1，ESR 97 g·L-1，RF 119.28 IU·mL-1，抗CCP抗体（+），AKA（+/-）。诊断：①老年类风湿关节炎；②医源性库欣综合征-肾上腺皮质功能不全；③激素相关性骨质疏松症（重度）；④T11、L2、L4椎体压缩性骨折骨水泥注入椎体形成术后。予甲泼尼龙片每日8 mg抗炎止痛，甲氨蝶呤片每周12.5 mg、来氟米特片每日10 mg免疫抑制治疗，期间予云克治疗5个疗程。2016年2月25日始四肢关节肿痛明显加重，伴双手晨僵持续一整天，不能站立行走，腰部疼痛，在原治疗方案基础上加服硫酸羟氯喹片每日4片，四肢关节肿痛无明显减轻，遂来本院住院治疗。入院症见：双手、双腕、双肘、双肩、双膝、双踝肿痛、活动不利，伴晨僵持续一整天，腰痛。患者自发病以来体质量明显减轻，全身乏力，纳差。体格检查：满月脸，慢性病面容，面色、口唇、甲床、眼结膜轻度苍白。双手、双腕、双肘、双肩、双膝、双踝各关节肿胀、压痛、活动受限明显。L2、L4棘突及棘突旁压痛明显。胸骨中下段及右侧胸肋关节轻微压痛。实验室检查：RBC 2.78×1012·L-1，Hb 91.00 g·L-1，RF 1280.00 IU·mL-1，ESR 140.00 mm·h-1，CRP > 200 mg·L-1。肝功能：总蛋白59.00 g·L-1，白蛋白29.80 g·L-1， 球蛋白20.20 g·L-1。免疫球蛋白IgG 7.80 g·L-1。异常蛋白电泳：微量IgM-LAM型M蛋白血症。骨髓细胞学检查：红系增生，成熟红细胞大小不一，呈缗钱状，浆细胞明显增多（占22%）。血片：成熟红细胞呈缗钱状排列，可见浆细胞。骨组织病理：造血组织增生活跃，浆细胞散在或灶性增生。胸腰椎X线：T11、L2、L4椎体见骨水泥植入，T11～L5见多发椎体不同程度压缩变扁，呈楔形改变。诊断：①类风湿关节炎；②多发性骨髓瘤；③医源性库欣综合征-肾上腺皮质功能不全；④激素相关性骨质疏松症（重度）；⑤胸腰椎多发压缩性骨折；⑥T11、L2、L4椎体压缩性骨折骨水泥注入椎体形成术后。予壮药内服、壮医外治，甲泼尼龙片每日8 mg、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊每日75 mg、来氟米特片每日10 mg、硫酸羟氯喹片每日0.4 g口服治疗；3月31日始行MP方案（美法仑12 mg×4 d，醋酸泼尼松片60 mg×7 d）治疗。经治疗后患者四肢关节肿痛、腰痛明显减轻。
2 讨 论
据报道，RA患者发生肿瘤的风险增加11%，而其中血液系统肿瘤占1.11%[1]。但一项荟萃分析研究认为，RA患者发生MM的风险并没有增加[2]。
长期应用改善病情抗风湿药、生物制剂也增加肿瘤风险[3-4]。RA与MM之间的相互关系并不明确。MM起病隐匿，多以骨关节痛和贫血为首发症状[5-6]，需要与RA的关节痛、贫血临床表现仔细鉴别。
本例患者有手关节炎、多关节炎、对称性关节炎，症状持续超过6周，RF阳性、抗CCP抗体阳性、CRP增高、ESR增快，诊断RA明确。有长期不规律服药病史，根据服药后出现的面部浮肿表现、停药后关节肿痛即复发加重特点推测含糖皮质激素可能性大，其腰椎压缩性骨折易误以为激素相关性骨质疏松症（重度）所致的压缩性骨折。其长期饮食少，血常规提示轻度贫血，易误以为营养不良或RA所致贫血。患者并无持续胸骨、肋骨疼痛，仅于体格检查时有轻微压痛，易忽略。笔者认为，对于RA患者如有以下情况，应考虑到MM可能：①腰痛，影像学检查提示椎体压缩性骨折者；②恶性贫血，尤其是中重度贫血者；③有胸骨、肋骨等扁骨疼痛或压痛者；④多关节痛，但RF阴性者；⑤合并肾功能损害者；⑥免疫球蛋白异常者。查得国内相关文献5篇（5例）[7-11]，在确诊MM前，2例自发性骨折，4例有中度以上贫血，4例出现尿常规检查中白蛋白阳性或血肌酐升高等肾功能受损表现，2例RF检查阴性，对于这2例患者，最后认为是误诊为RA的MM。查得国外相关文献4篇（4例）[12-15]，其均为治疗过程中偶然发现免疫球蛋白异常而进一步检查并确诊MM。在上述报道中，亦有未成年患者[7]，因此，年龄并不能作为MM排除的因素。
关于RA合并MM均为个案报道，国内文献资料显示，确诊后多转血液病科治疗，欠缺疗效观察。近年来，有国外学者应用生物制剂托珠单抗（tocilizumab）或阿达木单抗（adalimumab）治疗RA合并MM安全有效的个案报道[12，16-17]。亦有学者尝试应用同种异体干细胞移植技术治疗RA合并MM者，治疗后RA可缓解，但易复发，疗效不确定[18]，可供临床参考。RA合并MM的治疗，可能需要风湿免疫科与血液肿瘤科医师的共同参与。 3 参考文献
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[6] 罗广立.多发性骨髓瘤误诊原因分析[J].当代医学，2011，17（15）：77-78.
[7] 覃振文，徐修森.类风湿性关节炎并发多发性骨髓瘤1例[J].广后医学，1993，7（1）：71-72.
[8] 刘英，方炳木.多发性骨髓瘤合并类风湿性关节炎1例[J].浙江肿瘤，1994（2）：63.
[9] 安阳，马武开，钟琴，等.类风湿关节炎并发多发性骨髓瘤1例[J].中国民族民间医药，2012，21（16）：104，107.
[10] 王芳芳，王小芳.误诊为类风湿性关节炎的轻链型多发性骨髓瘤1例[J].中国临床研究，2013，26（11）：1277-1278.
[11] 张缪佳，柯瑶，王艳艳，等.老年类风湿关节炎合并多发性骨髓瘤1例[C].全国自身免疫性疾病专题研讨会暨第十一次全国风湿病学学术年会论文汇编.2006：185-186.
[12] Matsuyama Y，Nagashima T，Honne K，et al.Successful treatment of a patient with rheumatoid arthritis and IgA-κ multiple myeloma with tocilizumab[J].Intern Med，2011，50（6）：639-642.
[13] Mielke F，Schweigert M.Safe adalimumab therapy for rheumatoid arthritis in a patient with pre-existing multiple myeloma[J].Rheumatology，2008，4（4）：218-221.
[14] Tapprich C，Fenk R，Schneider P，et al.Early recurrence of rheumatoid arthritis after nonmyeloablative allogeneic blood stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma[J].Bone Marrow Tansplant，2003，32（6）：629-631.
[15] Fujishima M，Komatsuda A，Imai H，et al.Amyloid arthropathy resembling seronegative rheumatoid arthritis in a patient with IgD-kappa multiple myeloma[J].Intern Med，2003，42（1）：121-124.
[16] Nishimoto N，Shima Y，Sasai M，et al.Clinical application of interleukin-6 receptor antibody[J].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi，1997，20（2）：87-94.
[17] Mielke F，Schweigert M.Safe adalimumab therapy for rheumatoid arthritis in a patient with pre-existing multiple myeloma[J].Nat Clin Rheumatol，2008，4（4）：218-221.
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收稿日期：2016-08-10；修回日期：2016-10-25