刘迎芳:政克禽流感病毒“核心”

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  刘迎芳没想到自己也会上新闻联播,而且有那么多记者要采访他。他的出名因为禽流感病毒。
  
  挑战禽流感病毒
  
  今年冬春,全国多个省份报告人禽流感病例,截至1月31日24时,已确诊8例人感染高致病性禽流感病例,其中5例死亡。这一数字比2008年全年仅有3例明显增加。
  流感病毒曾给人类带来抹不去的伤痛,而禽流感很可能是一场新灾难的源头。有科学家甚至认为,每30—40年,流感将有一次“轮回”。自2003年以来,这一病毒造成了在禽类中历史上最大和最严重的暴发。截至2008年12月16日,全球累计确诊人感染HSNl禽流感病毒者有391例,其中247例死亡。
  由于病毒的不断变异,开发新型抗流感药物成为各国极为迫切的重大课题,全球科学家都面临着这一严峻挑战。2005年末,国家自然科学基金委员会设立了题为“禽流感关键科学问题研究”的重大研究项目。
  此时,回国不久的刘迎芳是中科院生物物理研究所大分子结构生物学研究中心的研究员,他领衔承担了这项重大研究项目中的结构生物学研究课题,与别人一起开展禽流感病毒基因组蛋白结构生物学研究。
  
  向RNA聚合酶发起攻击
  
  “我的研究团队一开始就盯住了RNA聚合酶。”刘迎芳说。
  流感病毒基因组含有8个RNA片段,已知可以编码11种病毒蛋白质。其中,由PA、PBl和PB2等3个亚基组成的聚合酶复合体,是负责病毒基因组RNA复制以及病毒信使RNh转录的关键组分,是病毒的生命机器,它的很多机制一直没有被揭示。同时由于它的高度保守性、低突变率,成为抗流感病毒药物设计潜在的重要靶点。刘迎芳解释说。
  这个聚合酶中的每个亚基含有的氨基酸数都在700个以上,结构非常复杂,与此同时其功能又很强大,因而其构成及作用机制始终是一个难以揭开的谜。“虽然国外一些科学家努力了至少20年,但依然没有结果。”但刘迎芳和他的团队还是义无反顾的加入了这个行列。
  以往研究认为,PB1是病毒RNA聚合酶的催化亚基,负责病毒RNA的复制及转录;PB2蛋白负责捕捉宿主细胞的mRNA分子用于自身mRNA转录,而PA在该复合体的功能一直没有明确。
  “我们以此为研究重点以及突破口。”刘迎芳说。在长达两年多的埋头苦干后,他们解析了禽流感病毒的PA蛋白羧基末端占PA蛋白全长2/3的片段和另一亚基PB1氨基端25肽复合体的精细蛋白质三维结构,分辨率达到2.9埃。该结构清晰显示了PA与PB1多肽相互作用模式,该作用位点的氨基酸残基在流感病毒中高度保守。他们还分析了PA在结合底物RNA上可能的作用。这是流感病毒聚合酶研究领域的重大突破性进展,为进一步揭示流感病毒聚合酶,特别是PA亚基的功能,以及广谱抗流感(包括人流感和禽流感)药物研发都具有深远的意义。
  
  攻克病毒“核心”
  
  2008年7月9日的《自然》杂志在线发表了这一重要研究成果。
  但是,因为他们只得到PA亚基的2/3而不是完整结构,同时也没有揭示它到底能起到什么作用。此后,潜心研究PA亚基剩下的1/3氨基端的精细三维晶体结构,他的工作有了更多的紧迫感和使命感。
  “结果很意外,它竟然具有和RNA酶相似的结构。”刘迎芳说,“进一步开展达数月的复杂、详细的验证试验终于让我们确信,我们首次揭示了禽流感病毒聚合酶的核酸内切酶活性位于PA蛋白亚基上,否定了以往报道的PB1亚基行使此项功能的推断,揭示了PA亚基可以成为抗流感病毒药物研发的一个重要靶标。”
  另外,研究中还发现,一个短至仅含8个氨基酸的多肽就有可能阻断PA与PBl的结合。“这意味着这一短肽可能成为潜在的抗流感病毒多肽药物或者药物设计前体。”刘迎芳断定,这将是他们研究成果的重大意义之一。
  “如果我设计一种化合物阻止它们结合,聚合酶复合体不能有效组装,就会导致这个病毒机器失去活性,所以说这里是一个重要的药物靶点。”刘迎芳耐心地对着图纸讲解。他办公室冰箱上贴着一张三维图,那个重要的药物靶点蛋白结构很像一个凶狠动物的头,嘴里还咬着一块骨头,他们最后据此将这一结构描绘成了一个龙头的形状,这个“龙头”今后必将被赋予更深的含义,承载更多的希望。
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