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【摘要】 心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）作为一种新生的生物学标志物近些年来获得研究者们的青睐，它是心肌损伤早期检测的标志物，具有高度特异性及敏感性。肺组织和肺血管疾病因并发右心功能不全而预后差，大部分患者死于右心衰竭。若临床早期发现肺疾病所致心肌受损，则有利于及早采取治疗措施，延缓病情进展。H-FABP可以作为所致肺疾病早期心肌损伤检测的标志物，用于评估病情危险程度及预后。本文就近年来H-FABP在急性肺栓塞（APE），慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺动脉高压（PH）、呼吸睡眠暂停（OSAHS）等疾病的临床应用进行综述。
【关键词】 心型脂肪酸结合蛋白； 肺疾病； 临床进展
【Abstract】 The heart type fatty acid-binding protein （H-FABP） as a new biological marker receives closely attention in recent years. It characteristics of high specificity and strong sensitivity and has a value to screen early myocardial damage. When pulmonary parenchyma and pulmonary vascular disease involved right heart function， the prognosis is poor. Always， the majority of patients died from right heart failure. If we can early detect myocardial injury， we would take measures as soon as possible. H-FABP can be used as a marker of early myocardial damage caused by pulmonary disease. The detection of H-FABP can be help for assessment risk stratification and prognosis. In this paper， we reviewed the clinical value of H-FABP in acute pulmonary embolism （APE）， chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， pulmonary hypertension （PH）， obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） in recent years.
【Key words】 Heart type fatty acid-binding protein； Pulmonary disease； Clinical progress
First-author’s address： Jilin City Central Hospital， Jilin 132011， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.047
脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding protein， FABP）是一种分子量很小的可溶性蛋白质，几乎存在于所有组织中，当组织损伤时，能迅速释放入血，易被检测。心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）为FABP的一种，主要在心脏组织中表达，具有高度心脏特异性，但在心脏以外的组织中也有低浓度表达。作为一种新型的有前景的生物学标志物，H-FABP近年来在临床上的应用受到人们的广泛关注。本文就H-FABP在临床肺疾病中的应用进展作一综述，希望为评估肺疾病病情提供新方法。
1 H-FABP的生化特征及生物学功能
1.1 H-FABP的生化特征 FABP大量表达于脂肪酸代谢活跃的组织（如肝脏、脂肪组织、心脏等）中，能与长链脂肪酸可逆、非共价结合，在细胞内转换半衰期约为2～3 d，具有很好的稳定性[1]。到目前已经发现至少有9种不同亚型，分布于肝、小肠、心、脑、肾、骨骼肌、脂肪组织、回肠、表皮，根据最初发现的组织部位而命名。其中，H-FABP是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白，分子量为15 000，由132个氨基酸组成，其基因位于染色体Ⅰ上。H-FABP在心肌中约占全部可溶性蛋白的4%～8%，主要存在心室中，在心房中鲜有表达[2]。正常人的血浆和尿中不含有H-FABP或含量很少。当心肌缺血性损伤出现后，H-FABP可以早在胸痛发作后1～3 h在血液中被发现，6～8 h达到峰值，并通过肾脏很快从血浆中清除（通常24～30 h内恢复正常）[3]。
1.2 H-FABP的生物学功能 FABP受转录水平调控，其表达随着各种病理生理、药理刺激导致的脂质代谢变化而变化。主要功能是通过与未酯酰化的长链脂肪酸结合，把脂肪酸从细胞膜通过胞浆转运到细胞内氧化和酯酰化的合成位点，从而调节脂肪酸的代谢[4]。H-FABP与心肌细胞内的长链脂肪酸和有机化合物相结合，将其从细胞质膜向发生质化和氧化的部位运输，在线粒体外膜上的酯酰COA合成酶的作用下，生成酯酰COA，酯酰COA进入线粒体参加β氧化生成三磷酸腺苷，为心肌活动提供能量[5]。
2 H-FABP在肺疾病中的临床应用
2.1 在急性肺动脉栓塞中的应用 急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism， APE）发病突然，病情变化快，若治疗不及时，可迅速出现呼吸衰竭、右心衰竭及恶性心率失常而死亡，因此早期诊断是有效治疗的关键。APE根据不同的危险分层，其治疗策略也不尽相同。H-FABP是心肌损伤早期标志物，不仅可以用于检测APE所致的右心损伤，还有助于进行危险分层。Lauque等[6]对急诊室132例APE患者进行研究，H-FABP血浆浓度>6 μg/L预测30 d内不良事件，得出结论H-FABP比脑钠肽和高敏肌钙蛋白更适合用于APE的危险分层。Puls等[7]对107名确诊APE患者的回顾性研究中发现，27%患者有H-FABP血浆浓度的升高（>6 μg/L），其中41%患者发生不良心脏事件，而H-FABP水平正常的APE患者30 d内无明显临床不良事件。多变量分析，H-FABP预示不良事件的发生（P<0.0001）。Kaczy?ska等[8]进行的77例APE患者的研究中发现，H-FABP在预测30 d预后和相关病死率上比肌钙蛋白、N末端脑钠尿肽前体和肌红蛋白更好。Ruan等[9]回顾性分析618例APE患者，H-FABP升高者短期内（30 d）死亡率高，其临床不良事件发生率亦较高。在国内相关性研究中，何磊等[10]对43例APE患者诊断方法进行分析，发现肌钙蛋白在APE升高的比例为7.5%，H-FABP升高的比例为23.3%。发生临床不良事件（休克、晕厥、30 d内死亡）的患者血浆中H-FABP浓度显著高于无不良事件者（P<0.01）。 2.2 在慢性阻塞性肺疾病中的应用 慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease， COPD），具有病程长、病情复杂、生活质量低下、病死率高等特点。由于严重乏氧和二氧化碳潴留，导致心肺脑功能严重破坏，最终出现右心功能不全、肺性脑病等严重不良事件。若能早期监测COPD患者心脏受损则有助及时治疗。梁涛等[11]对38例急性加重期（AECOPD）进行研究，其中有31例（81.6%）H-FABP阳性，7例（18.4%）H-FABP阴性，而健康及疾病对照组经检测均为阴性。AECOPD患者H-FABP阳性组与其阴性组比较，心电图异常率85.7% vs. 33.3%。肺功能检查显示，患者H-FABP阳性组FEV1/FVC、FEV1%预计值均要显著低于阴性组。对AECOPD患者进行病情分级，结果显示Ⅲ、Ⅳ级患者H-FABP阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ级（P=0.01）。而Kim等[12]研究则得出不同的结论，实验纳入97例COPD患者，血浆H-FABP水平在COPD组与正常组无差异，多因素分析H-FABP浓度与临床不良事件无相关性（P>0.05）。
2.3 在肺动脉高压中的应用 肺动脉高压（Pulmonary hypertension， PH）患者最终都死于难治性右心衰竭，右心功能决定了病情严重程度及生存情况[13]。因此，在右心功能衰竭之前寻找切实可行的方法评价PH严重程度具有重要的临床意义。石文娜等[14]检测先天性心脏病（CHD）合并PH患儿血浆H-FABP水平，结果合并PH各组患儿血清H-FABP高于无PH组，且H-FABP随PH程度增加而升高，与肺动脉收缩压（PASP）成正相关。
慢性血栓栓塞性肺动高压（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension， CTEPH）是肺栓塞的并发症之一，美国每年约500～2500人罹患此病，若未得到及时正确的干预，CTEPH进展为严重右心衰竭而死亡。H-FABP为CTEPH危险分层的新型标志物，有利于早期发现右心功能不全并及时采取干预措施。Lankeit等[15]在一项连续入选93例CTEPH患者中，经过长期随访和统计学分析，发现H-FABP浓度高的患者发生不良事件的概率明显大于H-FABP水平正常的患者。COX回归分析，H-FABP浓度每增加1 ng/mL，CTEPH危险度就增加1.10，血浆H-FABP浓度的持续升高是发生不良事件的独立危险因素。Kohler等[16]实验入选55例CTPH患者，经过研究认为H-FABP对于评估CTPH患者的预后与高敏肌钙蛋白具有同样的敏感性和特异性。Naito等[17]检测70例CTEPH患者H-FABP水平，则认为两者无相关性。
2.4 在呼吸睡眠暂停综合征的应用 呼吸睡眠暂停综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome， OSAHS）常导致心血管系统并发症，如冠心病、肥厚性心肌病、高血压、肺动脉高压、心力衰竭以及心律失常。由其引起的心脑血管疾病发病率及病死率也逐渐上升，研究表明OSAHS是急性心肌梗死、脑卒中的独立危险因素[18]。OSAHS患者由于长期低氧血症诱导NF-κB和炎症因子表达，进而损伤血管内皮及心肌[19]。检测血浆中H-FABP浓度有利于早期发现OSAHS患者的心脏受损。Oktay等[20]进行的一项研究中入选了50例OSAHS患者，得出结论OSAHS患者无论是清醒状态下还是睡眠中血浆H-FABP浓度与正常人比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而CK、CK-MB、谷草转氨酶和cTn Ⅰ却无显著差异。吴济强等[21]对42例OSAHS患者进行研究，OSAHS组与对照组比较血清H-FABP的水平明显升高，而两组CK、AST比较差异无统计学意义。亚组分析，OSAHS轻、中、重组之间H-FABP的水平差异无统计学意义。
H-FABP最早在心脏中被发现，临床上与急性冠脉综合征中研究最为常见。研究证实是H-FABP急性心肌梗死的特异性标志物，用于评估心肌早期微损伤，评估心肌梗死范围，评估再灌注[22-23]。同样，H-FABP与呼吸系统疾病有着密切的关联。本结果显示，H-FABP不仅是检测肺组织及肺血管疾病早期心脏受损的敏感指标，而且是评估肺疾病短期以及长期预后的有效手段。但H-FABP在心脏以外的组织中与CKMB分布相似，当其他器官或组织损伤时H-FABP浓度会相应发生变化。此外，肾脏清除率下降对H-FABP浓度同样有着重要的影响。因此在研究中应仔细、全面分析，正确评估H-FABP的临床价值。
参考文献
[1] Otaki Y， Watanabe T， Takahashi H， et al. Association of heart-type fatty acid-binding protein with cardiovascular risk factors and all-cause mortality in the general population： the takahata study[J]. PLoS One，2014，9（5）：e94834.
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[12] Kim M， Cha S I， Choi K J， et al. Prognostic value of serum growth differentiation factor-15 in patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbation[J]. Tuberc Respir Dis （Seoul），2014，77（6）：243-250.
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[15] Lankeit C， Dellas A， Panzenbock A， et al. Heart-type fatty acid-binding protein for risk assessment of chornic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J，2008，31（5）：1024-1029.
[16] Kohler M， Stradling J R. Mechanisms of vascular damage in obstructive sleep apnea[J]. Nat Rev Cardiol，2010，7（12）：677-685.
[17] Naito A， Tanabe N， Jujo T， et al. Pentraxin 3 in chronic thromboembolic pulmonary hypertension： a new biomarker for screening from remitted pulmonary thromboembolism[J]. PLoS One，2014，9（11）：e113 086.
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[21]吴济强，岳红梅，刘璟.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清心型脂肪酸结合蛋白和高敏C反应蛋白的变化及意义[J].临床荟萃，2009，24（16）：1402-1405.
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（收稿日期：2015-01-19） （本文编辑：王宇）
【关键词】 心型脂肪酸结合蛋白； 肺疾病； 临床进展
【Abstract】 The heart type fatty acid-binding protein （H-FABP） as a new biological marker receives closely attention in recent years. It characteristics of high specificity and strong sensitivity and has a value to screen early myocardial damage. When pulmonary parenchyma and pulmonary vascular disease involved right heart function， the prognosis is poor. Always， the majority of patients died from right heart failure. If we can early detect myocardial injury， we would take measures as soon as possible. H-FABP can be used as a marker of early myocardial damage caused by pulmonary disease. The detection of H-FABP can be help for assessment risk stratification and prognosis. In this paper， we reviewed the clinical value of H-FABP in acute pulmonary embolism （APE）， chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， pulmonary hypertension （PH）， obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） in recent years.
【Key words】 Heart type fatty acid-binding protein； Pulmonary disease； Clinical progress
First-author’s address： Jilin City Central Hospital， Jilin 132011， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.047
脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding protein， FABP）是一种分子量很小的可溶性蛋白质，几乎存在于所有组织中，当组织损伤时，能迅速释放入血，易被检测。心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）为FABP的一种，主要在心脏组织中表达，具有高度心脏特异性，但在心脏以外的组织中也有低浓度表达。作为一种新型的有前景的生物学标志物，H-FABP近年来在临床上的应用受到人们的广泛关注。本文就H-FABP在临床肺疾病中的应用进展作一综述，希望为评估肺疾病病情提供新方法。
1 H-FABP的生化特征及生物学功能
1.1 H-FABP的生化特征 FABP大量表达于脂肪酸代谢活跃的组织（如肝脏、脂肪组织、心脏等）中，能与长链脂肪酸可逆、非共价结合，在细胞内转换半衰期约为2～3 d，具有很好的稳定性[1]。到目前已经发现至少有9种不同亚型，分布于肝、小肠、心、脑、肾、骨骼肌、脂肪组织、回肠、表皮，根据最初发现的组织部位而命名。其中，H-FABP是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白，分子量为15 000，由132个氨基酸组成，其基因位于染色体Ⅰ上。H-FABP在心肌中约占全部可溶性蛋白的4%～8%，主要存在心室中，在心房中鲜有表达[2]。正常人的血浆和尿中不含有H-FABP或含量很少。当心肌缺血性损伤出现后，H-FABP可以早在胸痛发作后1～3 h在血液中被发现，6～8 h达到峰值，并通过肾脏很快从血浆中清除（通常24～30 h内恢复正常）[3]。
1.2 H-FABP的生物学功能 FABP受转录水平调控，其表达随着各种病理生理、药理刺激导致的脂质代谢变化而变化。主要功能是通过与未酯酰化的长链脂肪酸结合，把脂肪酸从细胞膜通过胞浆转运到细胞内氧化和酯酰化的合成位点，从而调节脂肪酸的代谢[4]。H-FABP与心肌细胞内的长链脂肪酸和有机化合物相结合，将其从细胞质膜向发生质化和氧化的部位运输，在线粒体外膜上的酯酰COA合成酶的作用下，生成酯酰COA，酯酰COA进入线粒体参加β氧化生成三磷酸腺苷，为心肌活动提供能量[5]。
2 H-FABP在肺疾病中的临床应用
2.1 在急性肺动脉栓塞中的应用 急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism， APE）发病突然，病情变化快，若治疗不及时，可迅速出现呼吸衰竭、右心衰竭及恶性心率失常而死亡，因此早期诊断是有效治疗的关键。APE根据不同的危险分层，其治疗策略也不尽相同。H-FABP是心肌损伤早期标志物，不仅可以用于检测APE所致的右心损伤，还有助于进行危险分层。Lauque等[6]对急诊室132例APE患者进行研究，H-FABP血浆浓度>6 μg/L预测30 d内不良事件，得出结论H-FABP比脑钠肽和高敏肌钙蛋白更适合用于APE的危险分层。Puls等[7]对107名确诊APE患者的回顾性研究中发现，27%患者有H-FABP血浆浓度的升高（>6 μg/L），其中41%患者发生不良心脏事件，而H-FABP水平正常的APE患者30 d内无明显临床不良事件。多变量分析，H-FABP预示不良事件的发生（P<0.0001）。Kaczy?ska等[8]进行的77例APE患者的研究中发现，H-FABP在预测30 d预后和相关病死率上比肌钙蛋白、N末端脑钠尿肽前体和肌红蛋白更好。Ruan等[9]回顾性分析618例APE患者，H-FABP升高者短期内（30 d）死亡率高，其临床不良事件发生率亦较高。在国内相关性研究中，何磊等[10]对43例APE患者诊断方法进行分析，发现肌钙蛋白在APE升高的比例为7.5%，H-FABP升高的比例为23.3%。发生临床不良事件（休克、晕厥、30 d内死亡）的患者血浆中H-FABP浓度显著高于无不良事件者（P<0.01）。 2.2 在慢性阻塞性肺疾病中的应用 慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease， COPD），具有病程长、病情复杂、生活质量低下、病死率高等特点。由于严重乏氧和二氧化碳潴留，导致心肺脑功能严重破坏，最终出现右心功能不全、肺性脑病等严重不良事件。若能早期监测COPD患者心脏受损则有助及时治疗。梁涛等[11]对38例急性加重期（AECOPD）进行研究，其中有31例（81.6%）H-FABP阳性，7例（18.4%）H-FABP阴性，而健康及疾病对照组经检测均为阴性。AECOPD患者H-FABP阳性组与其阴性组比较，心电图异常率85.7% vs. 33.3%。肺功能检查显示，患者H-FABP阳性组FEV1/FVC、FEV1%预计值均要显著低于阴性组。对AECOPD患者进行病情分级，结果显示Ⅲ、Ⅳ级患者H-FABP阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ级（P=0.01）。而Kim等[12]研究则得出不同的结论，实验纳入97例COPD患者，血浆H-FABP水平在COPD组与正常组无差异，多因素分析H-FABP浓度与临床不良事件无相关性（P>0.05）。
2.3 在肺动脉高压中的应用 肺动脉高压（Pulmonary hypertension， PH）患者最终都死于难治性右心衰竭，右心功能决定了病情严重程度及生存情况[13]。因此，在右心功能衰竭之前寻找切实可行的方法评价PH严重程度具有重要的临床意义。石文娜等[14]检测先天性心脏病（CHD）合并PH患儿血浆H-FABP水平，结果合并PH各组患儿血清H-FABP高于无PH组，且H-FABP随PH程度增加而升高，与肺动脉收缩压（PASP）成正相关。
慢性血栓栓塞性肺动高压（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension， CTEPH）是肺栓塞的并发症之一，美国每年约500～2500人罹患此病，若未得到及时正确的干预，CTEPH进展为严重右心衰竭而死亡。H-FABP为CTEPH危险分层的新型标志物，有利于早期发现右心功能不全并及时采取干预措施。Lankeit等[15]在一项连续入选93例CTEPH患者中，经过长期随访和统计学分析，发现H-FABP浓度高的患者发生不良事件的概率明显大于H-FABP水平正常的患者。COX回归分析，H-FABP浓度每增加1 ng/mL，CTEPH危险度就增加1.10，血浆H-FABP浓度的持续升高是发生不良事件的独立危险因素。Kohler等[16]实验入选55例CTPH患者，经过研究认为H-FABP对于评估CTPH患者的预后与高敏肌钙蛋白具有同样的敏感性和特异性。Naito等[17]检测70例CTEPH患者H-FABP水平，则认为两者无相关性。
2.4 在呼吸睡眠暂停综合征的应用 呼吸睡眠暂停综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome， OSAHS）常导致心血管系统并发症，如冠心病、肥厚性心肌病、高血压、肺动脉高压、心力衰竭以及心律失常。由其引起的心脑血管疾病发病率及病死率也逐渐上升，研究表明OSAHS是急性心肌梗死、脑卒中的独立危险因素[18]。OSAHS患者由于长期低氧血症诱导NF-κB和炎症因子表达，进而损伤血管内皮及心肌[19]。检测血浆中H-FABP浓度有利于早期发现OSAHS患者的心脏受损。Oktay等[20]进行的一项研究中入选了50例OSAHS患者，得出结论OSAHS患者无论是清醒状态下还是睡眠中血浆H-FABP浓度与正常人比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而CK、CK-MB、谷草转氨酶和cTn Ⅰ却无显著差异。吴济强等[21]对42例OSAHS患者进行研究，OSAHS组与对照组比较血清H-FABP的水平明显升高，而两组CK、AST比较差异无统计学意义。亚组分析，OSAHS轻、中、重组之间H-FABP的水平差异无统计学意义。
H-FABP最早在心脏中被发现，临床上与急性冠脉综合征中研究最为常见。研究证实是H-FABP急性心肌梗死的特异性标志物，用于评估心肌早期微损伤，评估心肌梗死范围，评估再灌注[22-23]。同样，H-FABP与呼吸系统疾病有着密切的关联。本结果显示，H-FABP不仅是检测肺组织及肺血管疾病早期心脏受损的敏感指标，而且是评估肺疾病短期以及长期预后的有效手段。但H-FABP在心脏以外的组织中与CKMB分布相似，当其他器官或组织损伤时H-FABP浓度会相应发生变化。此外，肾脏清除率下降对H-FABP浓度同样有着重要的影响。因此在研究中应仔细、全面分析，正确评估H-FABP的临床价值。
参考文献
[1] Otaki Y， Watanabe T， Takahashi H， et al. Association of heart-type fatty acid-binding protein with cardiovascular risk factors and all-cause mortality in the general population： the takahata study[J]. PLoS One，2014，9（5）：e94834.
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（收稿日期：2015-01-19） （本文编辑：王宇）