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摘要：在综合分析高血压病维吾尔医古籍文献及临床实际的基础上，建立了以高血压病的维吾尔医主症和次症条目为证候要素的维医辨证分型标准；结合高血压病收缩压、舒张压的变化，及药物对心、脑、肾、血管等靶器官的损伤是否具有保护作用等指标，建立了高血压病的疗效评价标准。在此基础上，按照国家新药审评的技术要求，研究制订了维药新药治疗高血压病的临床研究指导原则（草案）。
关键词：高血压病；维吾尔医药；诊断技术和方法；临床研究指导原则
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.11.001
中图分类号：R259.441；R291.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）11-0001-05
Clinical Research Guidelines for Treatment of Hypertension with New Uyghur Medicine （Draft） Silafu Aibai1， Mainisha Maimaiti2， MaimaitiHasimu2， WANG Ping-shan3， ZHANG Lei4， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， LI Jin-feng3， TANG Jian-yuan4， LI Zhi-jian1， Abudujilili Abuduaini1 （1.Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China；2.Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China；3.Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China；4.Center for Drug Revaluation， State Food and Drug Administration， Beijing 100045， China）
Abstract：Based on the comprehensive analysis of hypertension in ancient literature and clinical practice about Uyghur Medicine， Uyghur Medicine syndrome differentiation criteria of hypertension was set up considering the primary and the secondary symptoms. Combined with changes of systolic pressure， diastolic pressure and whether the medicine has protective effects against the injury of heart， brain and kidney， the efficacy evaluation standard of hypertension was established. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national medicine review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of hypertension with new Uyghur Medicine （draft）.
Key words：hypertension；Uyghur Medicine；diagnostic techniques and methods；clinical research guidelines
高血压病是以血压升高为主要临床表现、伴或不伴有多种心血管危险因素的综合征，影响重要脏器如心、脑、肾的结构和功能，最终导致这些器官的功能衰竭，是心血管疾病死亡的主要原因之一。随着抗高血压新药研究的不断深入，注册临床研究越来越成为
各制药公司、临床研究者、政府管理和评价机构关注的热点。我国利用中医药治疗高血压病历史悠久，特别是现代医学技术与中医学的有机结合，为中医药治疗高血压病的发展提供了广阔思路[1-2]。2000年人用药品注册技术国际协调会议（ICH）的E12指导原则系统介绍了在美国、欧洲、日本三方共同抗高血压药物的临床研究指导原则的基本要求和建议，2004年欧洲药品审评署（EMEA）颁布了欧盟地区抗高血压新药临床研究的技术指导原则，我国国家药品监督管理局于1993年和2002年颁布了抗高血压药物开展临床研究的相关技术指导原则[3]。这些指导原则极大地规范和推进了临床研究的深入发展，提高了注册的效率，减少了不必要的重复临床研究。本课题组在以上指导原则基础上，结合维吾尔医药理论及其特点，按照国家新药审评的技术要求，研究制订了维药新药治疗高血压病的临床研究指导原则（草案）。
1 临床试验研究要点
新药临床试验的主要目的是通过临床试验研究，探索或确认受试药物对目标适应证人群的安全性和有效性。高血压病是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源。国内外研究表明，高血压病是可以预防和控制的疾病，降低高血压病患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，明显改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。但是，高血压病的治疗不仅是降压效果的获得，而且要综合控制危险因素，降低心脑肾各靶器官的损害，降低死亡和心血管并发症，这些直接影响抗高血压病药物评价的全面性。因此，评价抗高血压病药物的降压作用时，除收缩压和舒张压外，要把与基础血压相比给药间隔末（谷值时）血压的降低幅度作为主要评价指标。考虑到血压的自发性变化可能很大，因此，研究应采用盲法和随机、对照的方法，以减少偏倚的产生。抗高血压病药物安全性的评价除了常用的评价指标外，还应关注血压的过度下降（低血压）及反弹现象，以及对心脏的节律、心脏传导、冠脉窃流效应、心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂）及靶器官损伤的作用。 新药临床试验前确定血压水平及其他心血管危险因素，判断高血压的病因，明确有无继发性高血压，寻找靶器官损害及相关临床情况。其内容包括以下3方面：①确定血压水平及其他心血管危险因素；②判断高血压的病因，明确有无继发性高血压；③寻找靶器官损害以及相关临床情况[4]。从而作出高血压病因的鉴别诊断和评估患者的心血管风险度，确定受试药物合理的临床试验目的和定位。
2 临床试验目的和定位
对高血压病患者实施降压药物治疗的目的是：通过降低血压，有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等并发症发生；有效控制高血压的疾病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生。以舒张压[≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]为入选标准的降压治疗试验显示，舒张压每降低5 mm Hg （收缩压降低10 mm Hg）可使脑卒中和缺血性心脏病的风险分别降低40%和14%；而单纯收缩期高血压（收缩压≥160 mm Hg，舒张压<90 mm Hg）降压治疗试验显示，收缩压降低10 mm Hg，舒张压降低4 mm Hg，可使脑卒中和缺血性心脏病的风险分别降低30%和23%。因此，高血压病应根据心血管总体风险决定治疗措施，应关注对多种心血管危险因素的综合干预[4]。
3 诊断标准
3.1 西医诊断标准
本病西医诊断和分型标准根据最新的相关标准。本指南参照2010年修订版《中国高血压防治指南》[4]。
3.1.1 按血压水平分类 高血压定义为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg。收缩压≥140 mm Hg和舒张压<90 mm Hg为单纯收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90 mm Hg，也诊断为高血压。根据血压升高水平，又进一步将高血压分为3级（见表1）。由于诊室血压测量的次数较少，血压又具有明显波动性，在不能进行24 h动态血压监测时，需要数周内多次测量来判断血压升高情况，尤其对于轻中度血压升高者。如有条件，应进行24 h动态血压监测或家庭血压监测。
3.1.2 按心血管风险分层 脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管事件是否发生、何时发生难以预测，但发生心脑血管事件的风险水平不仅可以评估，也应该评估。虽然高血压及血压水平是影响心血管事件发生和预后的独立危险因素，但并非唯一决定因素。大部分高血压患者还有血压升高以外的心血管危险因素。因此，高血压的诊断和治疗不能只根据血压水平，必须对患者进行心血管风险的评估并分层。高血压患者的心血管风险分层，有利于确定启动降压治疗的时机，有利于采用优化的降压治疗方案，有利于确立合适的血压控制目标，有利于实施危险因素的综合管理。高血压患者心血管风险水平分层见表2。
3.1.3 影响高血压患者心血管预后的重要因素
3.1.3.1 心血管危险因素 ①高血压（1～3级）；②年龄>55（男性）或>65岁（女性）；③吸烟；④糖耐量受损（餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L）和/或空腹血糖受损（6.1～6.9 mmol/L）；⑤血脂异常：总胆固醇≥5.7 mmol/L（220 mg/dL），或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>3.3 mmol/L（130 mg/dL），或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.0 mmol/L（40 mg/dL）；⑥早发心血管病家族史[一级亲属，发病年龄<55（男性）或<65岁（女性）]；⑦腹型肥胖[腰围≥90（男性）或≥85 cm （女性）]或肥胖[体质指数（BMI）≥28 kg/m2）]；⑧血同型半胱氨酸升高（≥10 μmol/L）。
3.1.3.2 靶器官损害 ①左心室肥厚：心电图Sokolow- Lyon>38 mm或Cornell>1440 mm·ms；超声心动图左心室质量指数（LVMI）≥125（男性）或≥120 g/m2（女性）；②颈动脉超声内膜中层厚度（IMT）≥0.9 mm或动脉粥样斑块；③颈股动脉脉搏波传导速度（PWV）≥12 m/s；④踝臂血压指数（ABI）<0.9；⑤估算肾小球滤过率（eGFR）降低[<60 mL/（min·1.73 m2）]或血清肌酐轻度升高[115～133 μmol/L（1.3～1.5 mg/dL，男性）或107～124 μmol/L（1.2～1.4 mg/dL，女性）]；⑥尿微量白蛋白30～300 mg/24 h或白蛋白/肌酐≥30 mg/g（3.5 g/mol）。
3.1.3.3 伴临床疾患 ①脑血管病：脑出血、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作；②心脏疾病：心肌梗死史、心绞痛、冠状动脉血运重建史、慢性心力衰竭；③肾脏疾病：糖尿病肾病、肾功能受损、肌酐≥133 μmol/L （1.5 mg/dL，男性）或≥124 μmol/L（1.4 mg/dL，女性），尿蛋白≥300 mg/24 h；④外周血管疾病：视网膜病变、出血或渗出、视乳头水肿；⑤糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L （200 mg/dL），糖化血红蛋白≥6.5%。
3.2 维吾尔医诊断标准
本病的维吾尔医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准。高血压病维吾尔医学名为朱沙尼混，又称依密提拉衣代米（脉管充血）、海亚尼代米（血液沸腾）、买维吉代米（血液奔腾），以头疼、眩晕、血压升高为主要特征。多由在各种体内外不良因素影响下，体液失衡，气质失调，损害心、脑、肝等支配器官引起血热升高，血浓度增高，血管脂肪沉着，血管阻塞，严重者影响脑、心、肾等器官功能[5-7]。分为4个证型[8]。
3.2.1 异常血液质型 主症：头颞部胀痛，眩晕。次症：面部发红，情绪稳重，眼球略红，皮肤较正常、偏湿热，晨起口干，尿色赤黄。舌象：舌略红、舌尖有红色小点、舌苔光滑。脉象：脉粗、呈波浪状、搏动有力。 3.2.2 异常黑胆质型 主症：脑干胀痛，眩晕，腰酸，膝软，畏寒肢冷。次症：严重失调者面色偏黑，眼球发青，心烦健忘，失睡忧郁，晨起口苦，皮肤干寒、粗糙无光泽，每次尿量多而次数少、尿色发白、静置易形成沉淀，大便便秘。舌象：有青或灰色舌苔、舌干。脉象：脉细、快、沉。
3.2.3 异常胆液质型 主症：头部阵痛，眩晕，急躁易怒。次症：面色发黄，反应快，失眠，面部黯淡无光泽，眼黄，晨起口干，皮肤干热、粗糙无光泽，尿量少、尿色呈黄色或橙色，便秘。舌象：舌苔黄腻、舌干、有裂。脉象：脉细、快、搏动无规律。
3.2.4 异常黏液质型 主症：头晕、目眩、耳鸣、胸闷，呕吐痰涎。次症：倦怠懒言，情绪低落，嗜睡、多梦，面部苍白，眼球发白红，晨起口涩味，皮肤湿凉、无光泽，每次尿量少但次数多、颜色较透明，肢体麻木，乏力，腹胀。舌象：舌苔白厚腻，周围有牙印，舌相对较大。脉象：脉搏缓慢而弱。
4 纳入标准
①原发性高血压；②符合1～2级高血压病诊断标准；③年龄18～75岁；④3次非同日血压收缩压在140～179 mm Hg和/或舒张压在90～109 mm Hg；⑤无相关危险因素或有1～2个危险因素（心血管风险水平分层属低危、中危）；⑥签署知情同意书。
5 排除标准
①继发性高血压。②经检查证实为急性心肌梗死、不稳定性心绞痛及其他心脏疾病、重度神经官能症、围绝经期综合征患者。③高血压3级及以上（收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg及以上）、重度心肺功能不全、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）、糖尿病严重并发症者。④合并冠心病经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建者。⑤合并心、肝、肾造血及代谢系统严重原发性疾病、肺炎或严重全身感染者[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常范围上限的50%，肌酐超出正常范围上限]。⑥计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。⑦怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或根据研究者的判断具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他因素，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等易造成失访的情况。⑧过敏体质或对2种以上食物或药物过敏者，或对本诊疗方案中药物成分过敏者。⑨近1个月内参加过其他药物临床研究或正在参加其他临床试验者。
6 病例的脱落及处理
①出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研究者。②研究中病情加重或出现了其他影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，疗效判定为无效，进入安全性评价集。③临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。④患者不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求，或虽未提出退出研究但不再接受药物或检测而失访者。⑤对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应根据患者实际情况，采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
7 剔除标准
①病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者。②使用禁用药物、未使用试验药物。③在入组之后没有任何数据。
8 研究病例的终止
①研究中发生严重安全性问题（如出现严重不良反应者、出现严重并发症或病情迅速恶化者），应及时中止。②研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗。③在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应。④项目委托要求中止。
9 临床试验设计
9.1 设计类型
根据不同证候类型分为3层，采用分层、随机、对照的方法进行分组设计。研究在基础治疗基础上，设计维药治疗组、阳性药物或安慰剂平行对照组[9-10]。
9.2 对照药选择的原则
对照药必须是公认安全有效的法定药物。对照药主要根据受试药物临床试验的目的及目标适应证进行选择，以“证”为临床定位，要选择维吾尔医辨证论治基础上的维吾尔药，考虑调理剂或成熟剂和清除剂，即在调理疗法或成熟和清除疗法基础上进行受试药物与对照药的可比性研究。以“病”为目标适应证，应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性，可选择化学药或中药作为对照药。双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计[9-10]。
9.3 治疗方案
高血压病的主要治疗目标是最大限度降低心血管并发症发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害及各种并存的临床疾病[9-10]。①所有入组患者均进行健康教育，指导患者饮食起居、导引锻炼等，原基础治疗方案不变。②试验期间患者因其他疾病需合并用药或一直使用的针对其他疾病的给药方案保持不变，降糖、降脂药在不加用量的情况下可以使用，但研究者必须详细记录注明药品名称，剂量、用法、用药原因及用药时间。
9.4 疗程及药后随访
连续服药4周为1个疗程，共观察1个疗程。治疗前、治疗2周、治疗4周分别进行随访记录[9-10]。
10 观测指标及观察时点
10.1 安全性观测指标
包括一般状况，生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，确定安全性观测指标，以便客观评价其安全性。还应关注血压的过度下降（低血压）及反弹现象，以及对心脏节律、心脏传导、冠脉窃流效应、心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂）及靶器官损伤的作用。 试验过程中应加强对受试者的保护，若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因，并合理报告不良反应。应根据试验目的的不同，设计观测的时点。
10.2 疗效性观测指标
评价降压作用的主要指标是与基础血压相比，给药间隔末（谷值时）血压的降低幅度，血压的降低幅度与对照组比较必须具有统计学意义和临床意义。通常，研究结束时血压的降低幅度是最主要的终点指标，但研究过程中降压作用的时程变化也很有意义，这可以通过检查每周或每2周的血压变化来获知[4，10]。
评价降压作用的次要指标包括有效率、谷峰比等，其评价标准可以事先定义。一般认为，有效病例指血压达到正常（收缩压/舒张压<140/90 mm Hg）或收缩压降低>20 mm Hg和/或舒张压降低>10 mm Hg者[4，10]。
10.2.1 主要疗效指标
10.2.1.1 随机血压 治疗前、治疗2周、治疗4周分别测量记录。血压测量标准参照《中国高血压防治指南（2010年修订版）》[4]。测量步骤如下：①每日9：00-10：00测量血压，受试者取坐位至少安静休息5 min，在测量之前30 min内禁止吸烟、饮咖啡，排空膀胱；②选择符合计量标准的水银柱血压计，成年人使用气囊长22～26 cm、宽12 cm的标准规格袖带；③将袖带紧缚于被测者上臂，袖带下缘应在肘弯上2.5 cm，将听诊器探头置于肤动脉搏动处；④连续测量2次，每次测量至少间隔1～2 min，如果收缩压或舒张压2次的读数相差5 mm Hg以上，应再次进行测量，取3次读数的平均值作为测量结果。
10.2.1.2 维医证候评分 治疗前、治疗2周、治疗4周分别测量记录。主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。
10.2.1.3 维医症状评分 治疗前、治疗2周、治疗4周分别测量记录。非主症及次症的其他症状按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。
10.2.2 次要疗效指标 ①生活质量评价：采用SF-36量表进行评价。治疗前、治疗结束分别测量记录。②24 h动态血压：治疗前、疗程结束分别测量记录。
10.3 疗效标准
10.3.1 血压疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则”[9-10]。主要指标：治疗后与治疗前比较，坐位诊室谷值收缩压下降的幅度；治疗后与治疗前比较，坐位诊室谷值舒张压下降的幅度。次要指标：收缩压/舒张压治疗后下降的有效率；收缩压（<140 mm Hg）、舒张压（<90 mm Hg）、收缩压/舒张压（<140/90 mm Hg）的达标率。
显效：①舒张压下降10 mm Hg以上，并达到正常范围；②舒张压虽未降至正常，但已下降20 mm Hg或以上。有效：①舒张压下降不及10 mm Hg，但已达到正常范围；②舒张压较治疗前下降10～19 mm Hg但未达到正常范围，或收缩压较治疗前下降30 mm Hg以上。无效：未达到以上标准。
血压达标判定标准：按照《中国高血压防治指南2010》[4]降压目标判定。在患者能耐受的情况下，逐步降压达标。一般高血压患者应将血压降至140/90 mm Hg以下；65岁及以上老年人的收缩压应控制在150 mm Hg以下，如能耐受还可进一步降低；伴有肾脏疾病、糖尿病和稳定型冠心病的高血压患者治疗宜个体化，一般可将血压降至130/80 mm Hg以下，脑卒中后的高血压患者一般血压目标为<140/90 mm Hg。对急性期的冠心病或脑卒中患者，应按照相关指南进行血压管理。舒张压<60 mm Hg的冠心病患者，应在密切监测血压的前提下逐渐实现收缩压达标。
10.3.2 维医证候疗效 依据《中药新药临床研究指导原则》[9-10]进行疗效判定。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。
10.4 统计学处理
应用SPSS统计软件处理数据。计量资料采用t检验，其中两样本均数比较采用独立样本t检验，自身前后比较釆用配对t检验；分类资料采用卡方检验；有序等级资料采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）。P<0.05表示差异有统计学意义。
10.5 安全性分析
采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况及研究结束时检查结果异常且有临床意义者清单。
参考文献：
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（收稿日期：2015-05-05；编辑：陈静）
关键词：高血压病；维吾尔医药；诊断技术和方法；临床研究指导原则
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.11.001
中图分类号：R259.441；R291.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）11-0001-05
Clinical Research Guidelines for Treatment of Hypertension with New Uyghur Medicine （Draft） Silafu Aibai1， Mainisha Maimaiti2， MaimaitiHasimu2， WANG Ping-shan3， ZHANG Lei4， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， LI Jin-feng3， TANG Jian-yuan4， LI Zhi-jian1， Abudujilili Abuduaini1 （1.Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China；2.Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China；3.Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China；4.Center for Drug Revaluation， State Food and Drug Administration， Beijing 100045， China）
Abstract：Based on the comprehensive analysis of hypertension in ancient literature and clinical practice about Uyghur Medicine， Uyghur Medicine syndrome differentiation criteria of hypertension was set up considering the primary and the secondary symptoms. Combined with changes of systolic pressure， diastolic pressure and whether the medicine has protective effects against the injury of heart， brain and kidney， the efficacy evaluation standard of hypertension was established. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national medicine review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of hypertension with new Uyghur Medicine （draft）.
Key words：hypertension；Uyghur Medicine；diagnostic techniques and methods；clinical research guidelines
高血压病是以血压升高为主要临床表现、伴或不伴有多种心血管危险因素的综合征，影响重要脏器如心、脑、肾的结构和功能，最终导致这些器官的功能衰竭，是心血管疾病死亡的主要原因之一。随着抗高血压新药研究的不断深入，注册临床研究越来越成为
各制药公司、临床研究者、政府管理和评价机构关注的热点。我国利用中医药治疗高血压病历史悠久，特别是现代医学技术与中医学的有机结合，为中医药治疗高血压病的发展提供了广阔思路[1-2]。2000年人用药品注册技术国际协调会议（ICH）的E12指导原则系统介绍了在美国、欧洲、日本三方共同抗高血压药物的临床研究指导原则的基本要求和建议，2004年欧洲药品审评署（EMEA）颁布了欧盟地区抗高血压新药临床研究的技术指导原则，我国国家药品监督管理局于1993年和2002年颁布了抗高血压药物开展临床研究的相关技术指导原则[3]。这些指导原则极大地规范和推进了临床研究的深入发展，提高了注册的效率，减少了不必要的重复临床研究。本课题组在以上指导原则基础上，结合维吾尔医药理论及其特点，按照国家新药审评的技术要求，研究制订了维药新药治疗高血压病的临床研究指导原则（草案）。
1 临床试验研究要点
新药临床试验的主要目的是通过临床试验研究，探索或确认受试药物对目标适应证人群的安全性和有效性。高血压病是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源。国内外研究表明，高血压病是可以预防和控制的疾病，降低高血压病患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，明显改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。但是，高血压病的治疗不仅是降压效果的获得，而且要综合控制危险因素，降低心脑肾各靶器官的损害，降低死亡和心血管并发症，这些直接影响抗高血压病药物评价的全面性。因此，评价抗高血压病药物的降压作用时，除收缩压和舒张压外，要把与基础血压相比给药间隔末（谷值时）血压的降低幅度作为主要评价指标。考虑到血压的自发性变化可能很大，因此，研究应采用盲法和随机、对照的方法，以减少偏倚的产生。抗高血压病药物安全性的评价除了常用的评价指标外，还应关注血压的过度下降（低血压）及反弹现象，以及对心脏的节律、心脏传导、冠脉窃流效应、心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂）及靶器官损伤的作用。 新药临床试验前确定血压水平及其他心血管危险因素，判断高血压的病因，明确有无继发性高血压，寻找靶器官损害及相关临床情况。其内容包括以下3方面：①确定血压水平及其他心血管危险因素；②判断高血压的病因，明确有无继发性高血压；③寻找靶器官损害以及相关临床情况[4]。从而作出高血压病因的鉴别诊断和评估患者的心血管风险度，确定受试药物合理的临床试验目的和定位。
2 临床试验目的和定位
对高血压病患者实施降压药物治疗的目的是：通过降低血压，有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等并发症发生；有效控制高血压的疾病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生。以舒张压[≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]为入选标准的降压治疗试验显示，舒张压每降低5 mm Hg （收缩压降低10 mm Hg）可使脑卒中和缺血性心脏病的风险分别降低40%和14%；而单纯收缩期高血压（收缩压≥160 mm Hg，舒张压<90 mm Hg）降压治疗试验显示，收缩压降低10 mm Hg，舒张压降低4 mm Hg，可使脑卒中和缺血性心脏病的风险分别降低30%和23%。因此，高血压病应根据心血管总体风险决定治疗措施，应关注对多种心血管危险因素的综合干预[4]。
3 诊断标准
3.1 西医诊断标准
本病西医诊断和分型标准根据最新的相关标准。本指南参照2010年修订版《中国高血压防治指南》[4]。
3.1.1 按血压水平分类 高血压定义为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg。收缩压≥140 mm Hg和舒张压<90 mm Hg为单纯收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90 mm Hg，也诊断为高血压。根据血压升高水平，又进一步将高血压分为3级（见表1）。由于诊室血压测量的次数较少，血压又具有明显波动性，在不能进行24 h动态血压监测时，需要数周内多次测量来判断血压升高情况，尤其对于轻中度血压升高者。如有条件，应进行24 h动态血压监测或家庭血压监测。
3.1.2 按心血管风险分层 脑卒中、心肌梗死等严重心脑血管事件是否发生、何时发生难以预测，但发生心脑血管事件的风险水平不仅可以评估，也应该评估。虽然高血压及血压水平是影响心血管事件发生和预后的独立危险因素，但并非唯一决定因素。大部分高血压患者还有血压升高以外的心血管危险因素。因此，高血压的诊断和治疗不能只根据血压水平，必须对患者进行心血管风险的评估并分层。高血压患者的心血管风险分层，有利于确定启动降压治疗的时机，有利于采用优化的降压治疗方案，有利于确立合适的血压控制目标，有利于实施危险因素的综合管理。高血压患者心血管风险水平分层见表2。
3.1.3 影响高血压患者心血管预后的重要因素
3.1.3.1 心血管危险因素 ①高血压（1～3级）；②年龄>55（男性）或>65岁（女性）；③吸烟；④糖耐量受损（餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L）和/或空腹血糖受损（6.1～6.9 mmol/L）；⑤血脂异常：总胆固醇≥5.7 mmol/L（220 mg/dL），或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>3.3 mmol/L（130 mg/dL），或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.0 mmol/L（40 mg/dL）；⑥早发心血管病家族史[一级亲属，发病年龄<55（男性）或<65岁（女性）]；⑦腹型肥胖[腰围≥90（男性）或≥85 cm （女性）]或肥胖[体质指数（BMI）≥28 kg/m2）]；⑧血同型半胱氨酸升高（≥10 μmol/L）。
3.1.3.2 靶器官损害 ①左心室肥厚：心电图Sokolow- Lyon>38 mm或Cornell>1440 mm·ms；超声心动图左心室质量指数（LVMI）≥125（男性）或≥120 g/m2（女性）；②颈动脉超声内膜中层厚度（IMT）≥0.9 mm或动脉粥样斑块；③颈股动脉脉搏波传导速度（PWV）≥12 m/s；④踝臂血压指数（ABI）<0.9；⑤估算肾小球滤过率（eGFR）降低[<60 mL/（min·1.73 m2）]或血清肌酐轻度升高[115～133 μmol/L（1.3～1.5 mg/dL，男性）或107～124 μmol/L（1.2～1.4 mg/dL，女性）]；⑥尿微量白蛋白30～300 mg/24 h或白蛋白/肌酐≥30 mg/g（3.5 g/mol）。
3.1.3.3 伴临床疾患 ①脑血管病：脑出血、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作；②心脏疾病：心肌梗死史、心绞痛、冠状动脉血运重建史、慢性心力衰竭；③肾脏疾病：糖尿病肾病、肾功能受损、肌酐≥133 μmol/L （1.5 mg/dL，男性）或≥124 μmol/L（1.4 mg/dL，女性），尿蛋白≥300 mg/24 h；④外周血管疾病：视网膜病变、出血或渗出、视乳头水肿；⑤糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L （200 mg/dL），糖化血红蛋白≥6.5%。
3.2 维吾尔医诊断标准
本病的维吾尔医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准。高血压病维吾尔医学名为朱沙尼混，又称依密提拉衣代米（脉管充血）、海亚尼代米（血液沸腾）、买维吉代米（血液奔腾），以头疼、眩晕、血压升高为主要特征。多由在各种体内外不良因素影响下，体液失衡，气质失调，损害心、脑、肝等支配器官引起血热升高，血浓度增高，血管脂肪沉着，血管阻塞，严重者影响脑、心、肾等器官功能[5-7]。分为4个证型[8]。
3.2.1 异常血液质型 主症：头颞部胀痛，眩晕。次症：面部发红，情绪稳重，眼球略红，皮肤较正常、偏湿热，晨起口干，尿色赤黄。舌象：舌略红、舌尖有红色小点、舌苔光滑。脉象：脉粗、呈波浪状、搏动有力。 3.2.2 异常黑胆质型 主症：脑干胀痛，眩晕，腰酸，膝软，畏寒肢冷。次症：严重失调者面色偏黑，眼球发青，心烦健忘，失睡忧郁，晨起口苦，皮肤干寒、粗糙无光泽，每次尿量多而次数少、尿色发白、静置易形成沉淀，大便便秘。舌象：有青或灰色舌苔、舌干。脉象：脉细、快、沉。
3.2.3 异常胆液质型 主症：头部阵痛，眩晕，急躁易怒。次症：面色发黄，反应快，失眠，面部黯淡无光泽，眼黄，晨起口干，皮肤干热、粗糙无光泽，尿量少、尿色呈黄色或橙色，便秘。舌象：舌苔黄腻、舌干、有裂。脉象：脉细、快、搏动无规律。
3.2.4 异常黏液质型 主症：头晕、目眩、耳鸣、胸闷，呕吐痰涎。次症：倦怠懒言，情绪低落，嗜睡、多梦，面部苍白，眼球发白红，晨起口涩味，皮肤湿凉、无光泽，每次尿量少但次数多、颜色较透明，肢体麻木，乏力，腹胀。舌象：舌苔白厚腻，周围有牙印，舌相对较大。脉象：脉搏缓慢而弱。
4 纳入标准
①原发性高血压；②符合1～2级高血压病诊断标准；③年龄18～75岁；④3次非同日血压收缩压在140～179 mm Hg和/或舒张压在90～109 mm Hg；⑤无相关危险因素或有1～2个危险因素（心血管风险水平分层属低危、中危）；⑥签署知情同意书。
5 排除标准
①继发性高血压。②经检查证实为急性心肌梗死、不稳定性心绞痛及其他心脏疾病、重度神经官能症、围绝经期综合征患者。③高血压3级及以上（收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg及以上）、重度心肺功能不全、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）、糖尿病严重并发症者。④合并冠心病经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建者。⑤合并心、肝、肾造血及代谢系统严重原发性疾病、肺炎或严重全身感染者[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常范围上限的50%，肌酐超出正常范围上限]。⑥计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。⑦怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或根据研究者的判断具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他因素，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等易造成失访的情况。⑧过敏体质或对2种以上食物或药物过敏者，或对本诊疗方案中药物成分过敏者。⑨近1个月内参加过其他药物临床研究或正在参加其他临床试验者。
6 病例的脱落及处理
①出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研究者。②研究中病情加重或出现了其他影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，疗效判定为无效，进入安全性评价集。③临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。④患者不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求，或虽未提出退出研究但不再接受药物或检测而失访者。⑤对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应根据患者实际情况，采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
7 剔除标准
①病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者。②使用禁用药物、未使用试验药物。③在入组之后没有任何数据。
8 研究病例的终止
①研究中发生严重安全性问题（如出现严重不良反应者、出现严重并发症或病情迅速恶化者），应及时中止。②研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗。③在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应。④项目委托要求中止。
9 临床试验设计
9.1 设计类型
根据不同证候类型分为3层，采用分层、随机、对照的方法进行分组设计。研究在基础治疗基础上，设计维药治疗组、阳性药物或安慰剂平行对照组[9-10]。
9.2 对照药选择的原则
对照药必须是公认安全有效的法定药物。对照药主要根据受试药物临床试验的目的及目标适应证进行选择，以“证”为临床定位，要选择维吾尔医辨证论治基础上的维吾尔药，考虑调理剂或成熟剂和清除剂，即在调理疗法或成熟和清除疗法基础上进行受试药物与对照药的可比性研究。以“病”为目标适应证，应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性，可选择化学药或中药作为对照药。双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计[9-10]。
9.3 治疗方案
高血压病的主要治疗目标是最大限度降低心血管并发症发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害及各种并存的临床疾病[9-10]。①所有入组患者均进行健康教育，指导患者饮食起居、导引锻炼等，原基础治疗方案不变。②试验期间患者因其他疾病需合并用药或一直使用的针对其他疾病的给药方案保持不变，降糖、降脂药在不加用量的情况下可以使用，但研究者必须详细记录注明药品名称，剂量、用法、用药原因及用药时间。
9.4 疗程及药后随访
连续服药4周为1个疗程，共观察1个疗程。治疗前、治疗2周、治疗4周分别进行随访记录[9-10]。
10 观测指标及观察时点
10.1 安全性观测指标
包括一般状况，生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，确定安全性观测指标，以便客观评价其安全性。还应关注血压的过度下降（低血压）及反弹现象，以及对心脏节律、心脏传导、冠脉窃流效应、心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂）及靶器官损伤的作用。 试验过程中应加强对受试者的保护，若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因，并合理报告不良反应。应根据试验目的的不同，设计观测的时点。
10.2 疗效性观测指标
评价降压作用的主要指标是与基础血压相比，给药间隔末（谷值时）血压的降低幅度，血压的降低幅度与对照组比较必须具有统计学意义和临床意义。通常，研究结束时血压的降低幅度是最主要的终点指标，但研究过程中降压作用的时程变化也很有意义，这可以通过检查每周或每2周的血压变化来获知[4，10]。
评价降压作用的次要指标包括有效率、谷峰比等，其评价标准可以事先定义。一般认为，有效病例指血压达到正常（收缩压/舒张压<140/90 mm Hg）或收缩压降低>20 mm Hg和/或舒张压降低>10 mm Hg者[4，10]。
10.2.1 主要疗效指标
10.2.1.1 随机血压 治疗前、治疗2周、治疗4周分别测量记录。血压测量标准参照《中国高血压防治指南（2010年修订版）》[4]。测量步骤如下：①每日9：00-10：00测量血压，受试者取坐位至少安静休息5 min，在测量之前30 min内禁止吸烟、饮咖啡，排空膀胱；②选择符合计量标准的水银柱血压计，成年人使用气囊长22～26 cm、宽12 cm的标准规格袖带；③将袖带紧缚于被测者上臂，袖带下缘应在肘弯上2.5 cm，将听诊器探头置于肤动脉搏动处；④连续测量2次，每次测量至少间隔1～2 min，如果收缩压或舒张压2次的读数相差5 mm Hg以上，应再次进行测量，取3次读数的平均值作为测量结果。
10.2.1.2 维医证候评分 治疗前、治疗2周、治疗4周分别测量记录。主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。
10.2.1.3 维医症状评分 治疗前、治疗2周、治疗4周分别测量记录。非主症及次症的其他症状按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。
10.2.2 次要疗效指标 ①生活质量评价：采用SF-36量表进行评价。治疗前、治疗结束分别测量记录。②24 h动态血压：治疗前、疗程结束分别测量记录。
10.3 疗效标准
10.3.1 血压疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则”[9-10]。主要指标：治疗后与治疗前比较，坐位诊室谷值收缩压下降的幅度；治疗后与治疗前比较，坐位诊室谷值舒张压下降的幅度。次要指标：收缩压/舒张压治疗后下降的有效率；收缩压（<140 mm Hg）、舒张压（<90 mm Hg）、收缩压/舒张压（<140/90 mm Hg）的达标率。
显效：①舒张压下降10 mm Hg以上，并达到正常范围；②舒张压虽未降至正常，但已下降20 mm Hg或以上。有效：①舒张压下降不及10 mm Hg，但已达到正常范围；②舒张压较治疗前下降10～19 mm Hg但未达到正常范围，或收缩压较治疗前下降30 mm Hg以上。无效：未达到以上标准。
血压达标判定标准：按照《中国高血压防治指南2010》[4]降压目标判定。在患者能耐受的情况下，逐步降压达标。一般高血压患者应将血压降至140/90 mm Hg以下；65岁及以上老年人的收缩压应控制在150 mm Hg以下，如能耐受还可进一步降低；伴有肾脏疾病、糖尿病和稳定型冠心病的高血压患者治疗宜个体化，一般可将血压降至130/80 mm Hg以下，脑卒中后的高血压患者一般血压目标为<140/90 mm Hg。对急性期的冠心病或脑卒中患者，应按照相关指南进行血压管理。舒张压<60 mm Hg的冠心病患者，应在密切监测血压的前提下逐渐实现收缩压达标。
10.3.2 维医证候疗效 依据《中药新药临床研究指导原则》[9-10]进行疗效判定。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。
10.4 统计学处理
应用SPSS统计软件处理数据。计量资料采用t检验，其中两样本均数比较采用独立样本t检验，自身前后比较釆用配对t检验；分类资料采用卡方检验；有序等级资料采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）。P<0.05表示差异有统计学意义。
10.5 安全性分析
采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况及研究结束时检查结果异常且有临床意义者清单。
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（收稿日期：2015-05-05；编辑：陈静）