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摘要：为规范应用化学与食品药品学院药物研发中合成路线的确定、反应中间过程控制、原材料及中间体质量控制、产品质量研究等工作，使研究符合相关国家标准要求，对工艺研究中试阶段需进行的相关工作制定切实可行的研究规范。
关键词：药物合成;中试;研究规范
1 引言
潍坊工程职业学院应用化学与食品药品学院现开设药品质量与安全专业，并与鲁南制药开展校企合作订单式培养专业，药物合成研发不能仅局限于实验室的小试，开展中试研究也是至关重要的研发环节。中试在反应器的开发、传递过程的摸索和工程数据的获得方面起着不可或缺的作用。合作企业已有多功能原料药车间，主要用来生产小批量、多品种的原料药。为保证研发效率及实验室师生安全，必须指定并严格遵守行之有效的中试研究规范。
2 中试放大的概念
中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
3 中试放大的目的
中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
4 中试放大的规模
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
5 中试放大的方法
5.1 經验放大法
主要凭借经验通过逐级放大（小试装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征和反应条件。它是目前药物合成中采用的主要方法。
5.2 相似放大法
主要应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程放大，而不适用于化学过程的放大。
5.3 数学模拟放大法
应用计算机技术的放大法，它是工业研究中常用的模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛，现亦引入制药行业，是今后发展的方向。
6 进行中试放大应具备的条件
已经按照《合成室小试研究规范》完成了小试研究，提交了小试研究后需完成的文件。主要包括下列条件：
（1）小试工艺稳定。小试工艺路线、工艺参数已确定，成品的精制、结晶、分离和干燥的方法及要求已确定。
（2）产品收率稳定且质量可靠，产品稳定性符合质量标准的规定。
（3）已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据;进行了3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。
7 中试放大研究的内容
中试放大过程中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
7.1 小试工艺路线的验证
验证小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露难以克服的重大问题时，需要通过小试修正工艺过程。
7.2 原辅料和中间体、产品的质量控制
进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露难以克服的重大问题时，需要通过小试修正工艺过程。原辅料和中间体、产品的质量控制。 根据中试研究的结果修订原辅料、中间体和成品的质量标准和检测方法。
7.3 中试工艺参数的确定
对小试工艺参数进行修订，确定中试工艺参数。制备批次一般不少于3-5批，完成数据的积累。
7.4 设备材质和型号的选择、工艺管道的改造
根据小试的结果，对设备进行选择。应考虑设备的容量、材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀、加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。物料的计量、加料、输送等方法是否和目前的设计相适应，是否需要改造等。
生产成本的核算。
根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。
7.5 试剂的套用及三废处理措施。
对各步物料进行规划，提出回收套用和三废处理的措施。
7.6 中试工艺规程的建立。
提出整个合成路线的工艺流程，建立各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。
8 中试放大完成后需提交的文件
9 结语
药品质量与安全与大众息息相关，药品从实验室小试到批量生产，离不开中试环节，因此师生严格执行以上规范内容，才能有效推动校企合作的发展。
（作者单位：潍坊工程职业学院）
关键词：药物合成;中试;研究规范
1 引言
潍坊工程职业学院应用化学与食品药品学院现开设药品质量与安全专业，并与鲁南制药开展校企合作订单式培养专业，药物合成研发不能仅局限于实验室的小试，开展中试研究也是至关重要的研发环节。中试在反应器的开发、传递过程的摸索和工程数据的获得方面起着不可或缺的作用。合作企业已有多功能原料药车间，主要用来生产小批量、多品种的原料药。为保证研发效率及实验室师生安全，必须指定并严格遵守行之有效的中试研究规范。
2 中试放大的概念
中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
3 中试放大的目的
中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
4 中试放大的规模
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
5 中试放大的方法
5.1 經验放大法
主要凭借经验通过逐级放大（小试装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征和反应条件。它是目前药物合成中采用的主要方法。
5.2 相似放大法
主要应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程放大，而不适用于化学过程的放大。
5.3 数学模拟放大法
应用计算机技术的放大法，它是工业研究中常用的模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛，现亦引入制药行业，是今后发展的方向。
6 进行中试放大应具备的条件
已经按照《合成室小试研究规范》完成了小试研究，提交了小试研究后需完成的文件。主要包括下列条件：
（1）小试工艺稳定。小试工艺路线、工艺参数已确定，成品的精制、结晶、分离和干燥的方法及要求已确定。
（2）产品收率稳定且质量可靠，产品稳定性符合质量标准的规定。
（3）已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据;进行了3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。
7 中试放大研究的内容
中试放大过程中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
7.1 小试工艺路线的验证
验证小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露难以克服的重大问题时，需要通过小试修正工艺过程。
7.2 原辅料和中间体、产品的质量控制
进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露难以克服的重大问题时，需要通过小试修正工艺过程。原辅料和中间体、产品的质量控制。 根据中试研究的结果修订原辅料、中间体和成品的质量标准和检测方法。
7.3 中试工艺参数的确定
对小试工艺参数进行修订，确定中试工艺参数。制备批次一般不少于3-5批，完成数据的积累。
7.4 设备材质和型号的选择、工艺管道的改造
根据小试的结果，对设备进行选择。应考虑设备的容量、材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀、加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。物料的计量、加料、输送等方法是否和目前的设计相适应，是否需要改造等。
生产成本的核算。
根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。
7.5 试剂的套用及三废处理措施。
对各步物料进行规划，提出回收套用和三废处理的措施。
7.6 中试工艺规程的建立。
提出整个合成路线的工艺流程，建立各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。
8 中试放大完成后需提交的文件
9 结语
药品质量与安全与大众息息相关，药品从实验室小试到批量生产，离不开中试环节，因此师生严格执行以上规范内容，才能有效推动校企合作的发展。
（作者单位：潍坊工程职业学院）